Distrofie congenite

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di Sonia Messina*

Le distrofie muscolari congenite sono un gruppo di malattie clinicamente eterogenee, che esordiscono abitualmente entro il primo anno di vita e sono trasmesse con carattere autosomico recessivo (ovvero ciò che si dice quando l’alterazione del DNA è presente in entrambi gli elementi della coppia di cromosomi).
I quadri clinici vanno da forme severe ad altre più lievi, compatibili con una normale aspettativa di vita.

Forme principali
Sulla base dell’attuale classificazione, si possono considerare:

1. Forme da alterazione dei geni per la sintesi di proteine strutturali della membrana basale o della matrice extracellulare delle fibre muscolari scheletriche: merosina (laminina alfa-2); collagene 6integrina alfa-7.
2. Forme legate a difetti genetici riguardanti proteine coinvolte nella glicosilazione (meccanismo biochimico che regola molte attività cellulari e attraverso il quale vengono aggiunti dei gruppi di zuccheri a una proteina) dell’alfa-distroglicano (proteina legata alla distrofina, che fa parte della membrana basale della cellula muscolare): POMT1POMT2POMGnT1fukutinafukutin-related protein (FKRP); LARGE.
3. Forme da alterazione del gene della selenoproteina 1, che codifica una proteina del reticolo endoplasmatico, la cui funzione non è ancora nota.

Deficit di merosina
Le persone che presentano difetto completo di merosina hanno di solito un quadro clinico piuttosto severo e non acquisiscono la deambulazione, sebbene vi possano essere eccezioni. Inoltre, il sistema nervoso centrale è coinvolto, sia pure in forma subclinica: si osservano, ad esempio, alla risonanza magnetica, alterazioni della sostanza bianca con distribuzione caratteristica, ma il livello cognitivo è abitualmente del tutto adeguato e solo in alcuni casi si presentano lievi anomalie nella percezione visuo-spaziale. Poiché la merosina è presente anche nel sistema nervoso periferico, è possibile individuare in queste persone una neuropatia, che però in genere non ha rilevanza clinica.
Esistono poi molte varianti, con merosina parzialmente ridotta e quadro clinico abitualmente meno severo.
La diagnosi molecolare permette di identificare le forme con deficit primario di laminina alfa-2. Il gene responsabile di tali forme è situato sul cromosoma 6q22-23 (gene LAMA 2) e varie mutazioni sono state identificate sia in pazienti con deficit totale che con deficit parziale.

Alterata glicosilazione dell’alfa-distroglicano
Sono state finora identificate cinque forme caratterizzate da mutazioni in geni per la sintesi di proteine verosimilmente coinvolte nella glicosilazione: Fukuyama“Muscle-Eye-Brain Disease” (MEB); Sindrome di Walker-Warburg (WWS); MDC1C; MDC1D.
Queste cinque forme – pur evolvendosi in modo comune – hanno una manifestazione clinica molto eterogenea, andando da un quadro clinico assai severo – spesso con alterazioni strutturali cerebrali – sino a forme molto più lievi, che garantiscono un mantenimento della deambulazione autonoma e una normale aspettativa di vita.
L’aspetto genetico appare alquanto complesso, in quanto mentre inizialmente ogni forma clinica era stata associata a mutazioni in uno specifico gene, adesso è noto che le forme MEB, WWS e MDC1C possono essere causate da mutazioni nella maggior parte dei geni coinvolti nella glicosilazione dell’alfa-distroglicano.

Fukuyama
La distrofia muscolare congenita di Fukuyama è una forma recessiva caratterizzata da distrofia, grave ritardo mentale e alterazioni strutturali cerebrali. Essa sembrava originariamente presente solo nella popolazione giapponese, ma successivamente sono stati segnalati casi in altri Paesi, pur con una frequenza molto bassa.
L’esordio è solitamente in utero o alla nascita, con ipotonia e difficoltà nella suzione e debolezza muscolare generalizzata. Lo sviluppo motorio e quello cognitivo sono marcatamente ritardati, e questi bambini generalmente hanno una ridotta sopravvivenza. Nel 60-70% dei casi sono presenti anomalie oculari generalmente lievi (ad esempio miopia).
Il gene per questa forma è stato associato al cromosoma 9q31-33 e la proteina chiamata fukutina.

“Muscle-Eye-Brain Disease” (MEB)
L’esordio di questa forma è nei primi mesi di vita con ipotonia marcata, debolezza muscolare generalizzata e disturbi della suzione. Lo sviluppo motorio è estremamente ritardato e solo pochi di questi pazienti acquisiscono la deambulazione autonoma.
Dopo i primi mesi, l’interessamento del sistema nervoso centrale diventa evidente con ipertonia e ipereflessia, grave ritardo mentale ed epilessia. Lo spettro clinico di questa forma è molto ampio, comprendendo sia forme neonatali con breve sopravvivenza, sia forme più lievi con sopravvivenza fino all’età adulta.
Qui sono sempre presenti anomalie oculari, spesso sotto forma di miopia o ipoplasia retinica, ma altri problemi come il glaucoma, il nistagmo o la cataratta sono pure frequenti. La risonanza magnetica può mostrare anomalie strutturali sia a carico della corteccia cerebrale che del cervelletto.

Sindrome di Walker-Warburg (WWS)
Anche la sindrome di Walker-Warburg è una forma di distrofia muscolare congenita associata ad anomalie strutturali cerebrali e anomalie oculari, ma, a differenza della forma di Fukuyama – che ha una distribuzione geografica ben definita – essa non sembra avere “predilezione” per alcun Paese.
La sindrome di Walker-Warburg ha il fenotipo più grave tra tutte le forme di distrofia congenita, con anomalie strutturali del cervello e anomalie oculari e ridotta sopravvivenza media. Spesso sono presenti un ritardo psicomotorio marcato e crisi epilettiche difficili da trattare. La risonanza magnetica mostra gravi alterazioni strutturali di encefalo e cervelletto. Le alterazioni micro e macroscopiche cerebrali sono più gravi di quelle riscontrate nella forma di Fukuyama o nella MEB. Anomalie retiniche, di vario grado, sono presenti nella maggioranza dei pazienti.

MDC1C
Questa forma è una delle più frequenti ed è stata classicamente associata a mutazioni del gene FKRP. Essa è caratterizzata da un quadro clinico estremamente ampio che va da forme con insorgenza in utero fino a varianti di distrofie dei cingoli con insorgenza in età adulta e un quadro clinico molto lieve.
La forma tipica è caratterizzata da una combinazione di debolezza e ritardo nell’acquisizione delle tappe funzionali, con difficoltà nell’arrivare alla deambulazione autonoma. Una recente revisione di casi ha riportato come altri caratteri distintivi una marcata ipertrofia dei muscoli delle gambe, accompagnata, soprattutto dopo i primi anni di vita, da evidente ipertrofia della lingua. Ipotrofia e debolezza dei muscoli delle spalle e debolezza dei muscoli mimici sono comuni e ci può essere anche la presenza di una cardiomiopatia dilatativa.
Mentre nella descrizione iniziale di questo fenotipo veniva riportata una risonanza magnetica normale, associata a normale stato cognitivo, più recentemente sono stati descritti pazienti con mutazioni FKRP e coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Questi ultimi quadri – con coinvolgimento centrale, appunto – possono andare da lieve ritardo mentale e anomalie strutturali del cervelletto con cisti cerebellari e anomalie oculari, fino a quadri molto più severi.
Mutazioni FKRP sono anche state riscontrate in pazienti con fenotipo più lieve del MDC1C con esordio più tardivo e deambulazione preservata fino all’età adulta.

MDC1D
Si tratta di una forma rarissima legata a mutazioni nel gene LARGE. Il quadro clinico è caratterizzato da distrofia congenita, grave ritardo mentale, alterazioni della sostanza bianca e lievi alterazioni strutturali alla risonanza magnetica cerebrale.

Diagnosi
Per arrivare alla diagnosi è importante iniziare da un’attenta raccolta anamnestica anche riguardo la gravidanza, il parto e i primi mesi di vita. L’esame clinico è fondamentale per identificare presenza di ipotonia, debolezza o segni clinici particolari descritti nelle varie forme. Il dosaggio del CK può evidenziare un sensibile aumento dei livelli ematici.
In tutte queste forme è molto utile la biopsia muscolare che mostra alterazioni variabili da modesti segni miopatici a un quadro aperto di distrofia, con degenerazione, necrosi e rigenerazione delle fibre (a volte anche con infiltrati infiammatori). All’esame immunoistochimico della biopsia muscolare, poi, appare molto importante lo studio dell’espressione della merosina e dell’alfa-distroglicano, per orientare gli esami genetici.
Altro esame molto utile è la risonanza magnetica cerebrale che può dimostrare alterazioni della sostanza bianca caratteristiche di alcune forme, così come peculiari alterazioni della corteccia dell’encefalo o del cervelletto.
Infine l’analisi genetica opportunamente indirizzata da un clinico esperto in queste forme cliniche consente la definizione di una diagnosi precisa.

Trattamenti
L’evoluzione clinica e la prognosi sono molto diverse da forma a forma e da caso a caso, e al momento non esistono terapie risolutive.
L’attenzione alle posture, alle retrazioni e a tutto ciò che può facilitare l’autonomia motoria è naturalmente indicata per tutte le forme di distrofia congenita. Inoltre, si dovranno impostare controlli della funzionalità cardiaca e respiratoria in sonno e veglia, determinandone la frequenza sia in base alla situazione clinica del singolo, sia tenendo presente quanto si conosce dell’evoluzione delle singole forme.
Quando necessario, dovrà anche essere impostata un’adeguata terapia dell’epilessia che può accompagnarsi all’interessamento del sistema nervoso centrale e andranno anche previste attente valutazioni neuroftalmologiche (studio delle patologie della neuroretina o delle vie ottiche) e ortottiche (strabismo e problemi ad esso connessi), per le forme che abbiano coinvolgimento oculare. Infine, si rendono indispensabili opportuni interventi relativi ai possibili deficit cognitivi presenti in alcune forme.
Visto che queste forme sono molto rare e in continua ridefinizione è particolarmente importante affidare lo studio diagnostico e la gestione clinica a un medico esperto in esse.
*Coordinatore per la ricerca clinico-scientifica presso il Centro Clinico NEMO MessinaNeurologo e ricercatore in Neurologia presso l’Università degli Studi di Messina.
Testo aggiornato nell'agosto 2013.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento Commissione Medico-Scientifica UILDM (Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

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