di Angela Berardinelli (Neuropsichiatra infantile – Pavia)

Il farmaco Exondys51 (Eteplirsen) è stato appena approvato dall’americana Food and Drugs Administration (FDA) per il trattamento della distrofia di Duchenne (DMD), anche se solo per la quota di pazienti con delezione dell’esone 51 (circa il 13% di tutti i pazienti con Duchenne). Il farmaco si basa sull’innovativa strategia dell’exon skipping, che nasce alla fine degli anni Novanta dalla ricerca sul ruolo degli RNA antisenso e che consente al gene di produrre una certa quantità di distrofina, la proteina che nella DMD manca mentre è presente, sia pure in quantità ridotta o qualitativamente alterata, nella variante più lieve della malattia, la distrofia di Becker (BMD). L’idea dell’exon skipping è “trasformare” la forma severa (DMD) in una più lieve (BMD).

Lo studio condotto sul trattamento con Exondys51 ha dimostrato un aumento dei valori di distrofina che può predire, con buona probabilità, un beneficio clinico in alcuni pazienti. Andrà dimostrata, seguendo la popolazione trattata, la reale ricaduta clinica. Per ora, come dicevo, il farmaco è stato approvato negli USA.
Sebbene non si possa ancora parlare di “cura”, nel senso di soluzione completa delle problematiche della malattia, c’è soddisfazione per i risultati. Intervistiamo Eugenio Mercuri, che ha coordinato i progetti di studio della storia naturale della distrofia che hanno contribuito significativamente all’approvazione del farmaco stesso.

In cosa consistono i risultati ottenuti?
Il farmaco è stato somministrato in uno studio aperto su 12 ragazzi. Dopo 4 anni emergono dei segnali interessanti di efficacia: sulle biopsie è presente la distrofina, anche se in piccole quantità. Inoltre, clinicamente, in questi ragazzi l’evoluzione della malattia è più lenta rispettoalle tendenze della storia naturale.

Come funzionano le fasi dell’approvazione del farmaco?
È stato approvato con un meccanismo chiamato accelerated approval, creato dall’FDA per le malattie rare progressive. Questo consente di discutere anche studi che non hanno completato un percorso di fase 3, ovvero uno studio con placebo su una popolazione ampia, ma permette anche di valutare i risultati di studi più piccoli, in attesa di studi piu dettagliati. Qui la peculiarità è che per la prima volta nel campo delle malattie neuromuscolari è stato approvato un farmaco senza un controllo interno, basandosi solo sulla letteratura e sui controlli esterni.

La valutazione di efficacia si è basata sui dati di storia naturale raccolti negli anni anche dal network italiano. Questo dà un enorme rilievo al nostro lavoro di ricerca di strumenti di valutazione quanto più obiettivi possibile, e al costante monitoraggio dei pazienti nei centri di riferimento: quali sono i punti critici delle scale di valutazione e il lavoro che si è reso necessario negli anni per renderle utilizzabili nella valutazione di efficacia di un trial?
Questo studio è la prova del valore dei nostri studi di storia naturale. Chiediamo sempre alle famiglie e ai ragazzi di eseguire prove e valutazioni necessarie sia clinicamente che per la ricerca, e il fatto che il farmaco
abbia potuto avviare il percorso di approvazione grazie ai nostri dati ripaga dello sforzo fatto dalle famiglie e dai nostri centri.

Le evidenze sembrano suggerire sempre più che per la cura di una malattia così complessa non ci sarà un farmaco ma più farmaci con obiettivi diversi. Cosa pensa di una possibile “politerapia” della Duchenne?
Molti farmaci sembrano mostrare un segnale interessante per rallentare la progressione della malattia. Dobbiamo considerarne la diversa etiologia molecolare ma anche diverse strategie e obiettivi non strettamente molecolari, per esempio relativi alle diverse complicanze della malattia. Molto del lavoro svolto è stato quello di rendere possibile una maggiore e migliore sopravvivenza dei pazienti, per esempio attraverso la ventilazione meccanica e la standardizzazione delle cure. Adesso si aprono prospettive di trials con molecole che ci si aspetta migliorino la funzionalità respiratoria (ad esempio l’idebenone), con supporti per la funzionalità cardiaca e altro. Il fatto che ci siano farmaci con meccanismi diversi, da quelli che determinano un aumento della distrofina nel muscolo ad altri che agiscono sulla fibrosi o sulla massa muscolare lascia sperare che una combinazione di tali approcci, una volta finite le sperimentazioni singole, possa ottenere risultati migliori che l’utilizzo di ciascun farmaco isolatamente.

Lo studio clinico e di stratificazione dei pazienti con distrofia di Duchenne è utile ai fini terapeutici?
Gli studi di storia naturale ci hanno insegnato che la malattia, pur avendo una progressione in tutti i pazienti, ha molta variabilità nella velocità e nelle modalità con cui questa progressione si realizza. Conoscere meglio detta variabilità e identificare i fattori che sono associati a diverse velocità di progressione è indispensabile per comprendere meglio i risultati delle opzioni terapeutiche. Questo il lavoro, svolto in collaborazione con Telethon-UILDM e Parent Project, è stato essenziale per il disegno di tutti gli studi internazionali avviati negli ultimi anni.
Intervista pubblicata nel numero 190 di DM (dicembre 2016)