Di Massimiliano Filosto *
Le miopatie metaboliche ereditarie sono malattie muscolari causate da un deficit enzimatico a carico di vie implicate nella produzione di energia all’interno delle cellule.
Le vie coinvolte nella produzione energetica cellulare sono quelle del metabolismo degli zuccheri e dei grassi e la fosforilazione ossidativa mitocondriale.
Per tale motivo le miopatie metaboliche vengono distinte in:
- Glicogenosi muscolari, quando il difetto riguarda un enzima coinvolto nelle vie metaboliche del glicogeno;
- Miopatie lipidiche se il difetto è a carico di un enzima del metabolismo dei grassi;
- Miopatie mitocondriali se il difetto interessa gli enzimi della catena respiratoria mitocondriale
Il difetto enzimatico lungo la via metabolica degli zuccheri e dei grassi, impedendo che glicogeno e lipidi vengano adeguatamente metabolizzati, può comportare l’anomalo accumulo, rispettivamente, di glicogeno e lipidi all’interno della cellula muscolare.
Il deficit degli enzimi della catena respiratoria ha come diretta conseguenza la riduzione della produzione di ATP, necessario per le funzioni cellulari, e l’induzione di radicali liberi dell’ossigeno che sono nocivi per la cellula e per il mitocondrio.
Aspetti clinici
Poiché i difetti enzimatici lungo le vie metaboliche riducono la produzione di energia, molte miopatie metaboliche si manifestano con “intolleranza allo sforzo”. Ciò significa che i sintomi compaiono quando il soggetto chiede ai propri muscoli una prestazione più intensa rispetto alla normale attività della vita quotidiana.
Poiché il glicogeno è la prima riserva di energia ad essere utilizzata quando si svolge attività fisica intensa (ad esempio 100 metri di “scatti” e corsa veloce), le Glicogenosi si manifestano con deficit di forza, precoce faticabilità, dolori e contratture muscolari ed episodi di mioglobinuria (mioglobina nelle urine quale segno di danno massivo delle cellule muscolari) in seguito a sforzi acuti ed intensi.
Diversamente, i lipidi subentrano al glicogeno quale principale fonte di energia successivamente alla fase iniziale dell’attività fisica ovvero durante attività fisica prolungata (ad esempio una maratona). Per tale motivo, il deficit enzimatico lungo la via metabolica dei grassi si manifesta con sintomi similari a quelli delle Glicogenosi ma che compaiono successivamente ad attività fisica prolungata, anche non particolarmente intensa, specie se effettuata in corso di digiuno.
Tipici esempi di miopatie metaboliche con intolleranza allo sforzo sono la Glicogenosi tipo V e la Miopatia lipidica da deficit di Carnitina Palmitoil Transferasi 2 (CPT2) (vedi oltre).
Accanto alle forme con intolleranza allo sforzo, esistono anche forme che si manifestano con una quadro di miopatia lentamente evolutiva nel tempo. Il paziente lamenta progressiva debolezza a carico dei muscoli prossimali dei quattro arti, associata a riduzione della massa muscolare (ipo-atrofia muscolare) e, spesso, difficoltà deambulatoria (marcia dondolante o anserina). Un tipico esempio è rappresentato dalla Glicogenosi tipo II (vedi oltre).
Allo stesso modo, le miopatie mitocondriali possono manifestarsi con intolleranza allo sforzo e, più frequentemente, con un quadro di miopatia prossimale lentamente progressiva.
Diagnosi
La diagnosi delle miopatie metaboliche ereditarie richiede innanzitutto un’accurata valutazione clinica volta ad analizzare la familiarità e la presenza di sintomi tipici (affaticamento muscolare e intolleranza all’esercizio; mialgie; contratture e irrigidimento muscolare; più raramente deficit di forza e variazioni della massa muscolare).
Indagini di laboratorio specifiche sono di grande aiuto per confermare il sospetto diagnostico.
Gli esami di laboratorio standard comprendono il dosaggio plasmatico di enzimi muscolari, quale la creatinfosfochinasi (CK) che è un indice di danno della fibra muscolare, e di alcuni metaboliti espressione della contrazione muscolare, quale l’acido lattico.
Esami più specifici, ad esempio il dosaggio delle acilcarnitine plasmatiche, sono utili nella definizione della causa di una miopatia lipidica.
Il test da sforzo ischemico all’avambraccio per la valutazione della produzione di acido lattico e ammonio è oggi poco usato e permette di valutare la presenza di un difetto enzimatico lungo la via metabolica del glicogeno. Durante l’esecuzione del test, il paziente stringe un dinamometro in modo intermittente per un minuto, mentre uno sfigmomanometro è posizionato al braccio e gonfiato a valori superiori alla pressione arteriosa sistolica. Dalla vena anticubitale dell’avambraccio vengono quindi eseguiti prelievi venosi, il primo in condizioni basali e poi dopo uno, tre e dieci minuti dalla fine dell’esercizio, in modo tale da determinare i livelli plasmatici del lattato e dell’ammonio. Nei soggetti normali, il lattato mostra un incremento compreso tra due e cinque volte i valori misurati a riposo nei primi due-tre minuti per poi rientrare ai livelli basali dopo la fase di recupero. Nei difetti del metabolismo del glicogeno, i livelli di lattato plasmatici non aumentano, mentre si può riscontrare un incremento dell’ammonio da due a cinque volte superiore rispetto ai valori basali.
L’esame elettromiografico, l’ecografia e la risonanza magnetica muscolare sono utili nel sospetto diagnostico anche se, usualmente, non forniscono indicazioni specifiche.
La biopsia muscolare rimane una delle indagini più importanti nel sospetto di una miopatia metabolica. Lo studio istologico, istochimico, ultrastrutturale e biochimico del tessuto muscolare permette di evidenziare e quantificare il danno tissutale, dimostrare l’accumulo di glicogeno o di lipidi ed identificare lo specifico deficit enzimatico. Gli accumuli sono spesso ben visibili utilizzando colorazioni specifiche quali il PAS che evidenzia l’eccesso di glicogeno ed il Sudan Black/ORO che mostra l’eccesso di lipidi.
Le reazioni istoenzimatiche per i complessi II (SDH) e IV (COX) della catena respiratoria mitocondriale, ne dimostrano inequivocabilmente la compromissione funzionale alla base delle miopatie mitocondriali.
La definitiva conferma diagnostica si ottiene mediante l’analisi genetica ed il riscontro di mutazioni patogenetiche nel gene codificante l’enzima coinvolto.
Principali miopatie metaboliche
- Difetti del metabolismo dei carboidrati (Glicogenosi muscolari)
La Glicogenosi di tipo V, detta anche Malattia di McArdle, è una malattia a trasmissione autosomica recessiva dovuta al deficit dell’enzima Miofosforilasi.
Il deficit enzimatico causa una disfunzione della glicogenolisi muscolare e provoca un accumulo di glicogeno nelle fibre muscolari fino a rendere il muscolo incapace di far fonte alla richiesta energetica in caso di sforzo intenso anche se di breve durata. In corrispondenza di un esercizio muscolare “acuto”, il paziente sviluppa un quadro caratterizzato da dolori muscolari, contratture e mioglobinuria.
La Glicogenosi di tipo II, detta anche Malattia di Pompe, è dovuta al deficit dell’enzima alfa-glucosidasi acida. L’assenza di tale enzima a livello dei lisosomi impedisce il normale metabolismo del glicogeno che pertanto si accumula e danneggia le cellule.
La malattia è molto grave nella sua forma infantile e si manifesta con severa debolezza ed ipotonia muscolare generalizzata associata a grave cardiomiopatia. La forma adulta (LOPD, Late-Onset Pompe Disease) è meno severa e caratterizzata da miopatia prossimale progressiva ed insufficienza respiratoria dovuta a debolezza dei muscoli respiratori.
In entrambe le forme, è oggi possibile somministrare con beneficio l’enzima mancante per via endovenosa, una terapia denominata Terapia Enzimatica Sostitutiva (ERT).
- Difetti del metabolismo lipidico (Miopatie lipidiche)
La miopatia da deficit di carnitina è ereditata per via autosomica recessiva (ovvero con un’alterazione presente sullo specifico DNA di entrambi i cromosomi). Solitamente si presenta con debolezza muscolare progressiva che interessa, in particolare, la muscolatura prossimale.
La carnitina svolge un ruolo fondamentale nel trasporto degli acidi grassi ai mitocondri, organelli intracellulari nei quali avviene l’importante processo metabolico denominato beta-ossidazione degli acidi grassi. Una carenza di carnitina, pertanto, causa un accumulo di grassi all’interno delle cellule.
Il deficit di CPT2, una proteina di membrana mitocondriale che ossida gli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri, si manifesta con intolleranza allo sforzo fisico prolungato, mioglobinuria e rabdomiolisi. La biopsia muscolare può non mostrare significativi accumuli di lipidi e la diagnosi si ottiene oggi direttamente mediante studio genetico. E’ considerata la più frequente forma di miopatia metabolica che causa intolleranza allo sforzo.
- Le malattie mitocondriali
Sono causate da deficit degli enzimi facenti parti della catena respiratoria mitocondriale, una struttura essenziale per la fosforilazione ossidativa e quindi per la “respirazione” cellulare.
La fosforilazione ossidativa è un processo biochimico cellulare che porta alla produzione di numerose molecole di ATP.
La catena respiratoria mitocondriale è costituita principalmente da cinque complessi enzimatici numerati da I a V, ciascuno dei quali è, a suo volta, costituito da multiple subunità proteiche. Mutazioni dei geni che codificano per queste subunità possono alterare il complesso enzimatico e bloccare la funzione della catena respiratoria riducendo in maniera severa la produzione di ATP e quindi la fornitura di energia alle cellule muscolari.
Poiché i mitocondri sono organelli presenti in tutte le cellule dell’organismo, le miopatie mitocondriali sono spesso malattia multisistemiche ovvero malattie in cui, oltre al muscolo, sono coinvolti altri organi quali il sistema nervoso centrale e periferico, i reni, il fegato, il sistema emopoietico, l’udito e la vista.
Le subunità dei complessi della catena respiratoria mitocondriale sono codificate in parte da un genoma proprio del mitocondrio (DNA mitocondriale) ed in parte dal genoma nucleare (DNA nucleare) della cellula che lo contiene. Questo duplice controllo genetico spiega la peculiarità dei meccanismi genetici che sottendono le malattie mitocondriali, quali la complessità dell’ereditarietà che può essere mendeliana (in caso di mutazioni del DNA nucleare) o matrilineare (in caso di mutazioni del DNA mitocondriale) e la coesistenza di genomi mitocondriali mutati e non mutati nella stessa cellula (fenomeno noto come “eteroplasmia”).
Le malattie mitocondriali vengono pertanto classificate a seconda che il difetto genetico coinvolga il genoma mitocondriale o quello nucleare.
Gli esempi più classici di malattia mitocondriale sono l’Oftalmoplegia Esterna Cronica Progressiva (cPEO), caratterizzata da caduta delle palpebre e progressiva paralisi della motilità oculare e le sindromi MERRF (Epilessia mioclonica con presenza di fibre muscolari con anomali accumuli di mitocondri, dette “fibre rosse stracciate”) e MELAS (caratterizzata da episodi simili agli ictus ischemici che si ripetono nel tempo).
In Italia i centri neuromuscolari afferenti all’Associazione Italiana di Miologia si occupano della diagnosi e, laddove possibile, della cura della miopatie metaboliche.
* Centro ERN EURO-NMD per lo Studio delle Malattie Neuromuscolari, U.O. Neurologia, ASST Spedali Civili ed Università degli Studi di Brescia
Commissione Medico-Scientifica UILDM
Testo aggiornato in marzo 2019.
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