Miopatie congenite

di Sonia Messina* e Maria Elena Lombardo**

Le miopatie congenite (MC) sono un gruppo di malattie ereditarie rare che colpiscono primitivamente il muscolo scheletrico in seguito a mutazioni genetiche nelle proteine strutturali del muscolo. Generalmente le MC esordiscono nel bambino molto piccolo, tuttavia è possibile l’esordio anche nell’età adulta.
La precisa epidemiologia delle malattie congenite non è nota, ma si stima un’incidenza intorno a 1/25.000, rappresentando circa il 14% di tutti i casi di ipotonia congenita. Recenti studi hanno stimato una prevalenza tra 1/22.480 in Svezia e 1/135.000 nell’Inghilterra del Nord.
La trasmissione genetica può avvenire in modalità autosomica dominate (alterazione del DNA rappresentata in un solo elemento della coppia di cromosomi), autosomica recessiva (alterazione del DNA rappresentata in entrambi i cromosomi) o X-linked (quando l’alterazione genetica si trova nel cromosoma X). Le recenti tecnologie genetiche hanno identificato più di 20 geni associati alle MC, anche se in circa 1/3 dei pazienti non è possibile arrivare ad una precisa definizione a livello del DNA.
La caratteristica comune di questo gruppo di patologie è l’eterogeneità sul piano clinico, genetico ed alla biopsia muscolare. Mutazioni di un singolo gene possono condurre a quadri clinici e istologici differenti, e viceversa lo stesso quadro clinico/istologico può essere associato a mutazioni in geni diversi.
La classificazione delle MC sta evolvendo verso l’uso delle anomalie riscontrate nei vari geni ma tuttora si basa sulle caratteristiche osservate alla biopsia, distinguendo le:

  • miopatie con rods (nemaliniche)
  • miopatie con core (miopatia central core e multiminicore)
  • miopatie con nuclei centralizzati (miotubulare e centronucleare)
  • miopatie con di sproporzione del tipo fibrale (dall’inglese, congenital fiber type disporoportion, CFTD)

Ulteriori rare forme di MC possono presentare altre caratteristiche morfologiche alla biopsia (miopatie con alterazione di miosina associate a mutazioni del gene MYH7 con ereditarietà autosomica dominante, miopatie con “cap”associate alla mutazione dei geni ACTA1TPM2 e TPM3, miopatie con corpi riducenti associate al gene FHL1 localizzato sul cromosoma X e miopatie con aggregati tubulari associate a mutazioni nel gene STIM1).

Caratteristiche cliniche generali
I fenotipi clinici delle MC possono presentare una gamma molto variabile, da forme gravi neonatali con artrogriposi congenita a forme lievi con ipostenia e ipotonia muscolare non progressiva ad esordio nell’infanzia. Nei casi ad esordio precoce la sintomatologia è in genere più marcata con ipotonia già alla nascita (floppy baby), difficoltà di suzione e insufficienza respiratoria. Altre manifestazioni tipiche dell’infanzia sono la displasia dell’anca, e ipostenia dei muscoli mimici del volto (facies miopatica). Con l’accrescimento l’ipostenia muscolare rimane relativamente stabile ma può essere presente un ritardo dell’acquisizione delle tappe motorie. Comune è una significativa perdita della massa muscolare con scarso peso corporeo e ipotrofia muscolare. Possono comparire deformità osteo-scheletriche (contratture articolari, scoliosi, spina rigida come nel caso da mutazione del gene SEPN1) o essere presenti dismorfismi secondari all’ipostenia muscolare del volto come il palato ogivale o la micrograzia, oppure quella dei muscoli della gabbia toracica come pectuscarinatum o excavatum. Alterazione della motilità oculare estrinseca possono non essere presenti alla nascita, ma manifestarsi successivamente con ptosi, oftalmoparesi e strabismo. Altre forme di MC si presentano invece con scarsi sintomi nei primi anni di vita e vengono diagnosticate solo in età avanzata. I casi più lievi possono rimanere asintomatici fino all’età adulta quando il paziente può presentare una globale debolezza muscolare prevalentemente prossimale, ipotrofia muscolare, lieve scoliosi e riduzione dei riflessi osteotendinei.
Il valore sierico dell’enzima creatinchinasi (CPK) è solitamente normale o lievemente aumentato. Raramente è presente coinvolgimento cardiaco, tranne in forme specifiche. Alterazioni strutturali del sistema nervoso centrale e dei nervi periferici sono assenti in gran parte dei casi e non sono descritti disturbi di apprendimento o cognitivi.

Le principali miopatie congenite

Miopatia Nemalinica
Questa malattia è definita dalla presenza nel citoplasma delle fibre muscolari scheletriche di piccole strutture “bastoncellari” (nema in greco significa“bastoncello”), costituite da aggregati di proteine (alfa-actinina, actina e altri filamenti), ben visibili con l’esame in microscopia elettronica. Le forme genetiche più frequenti sono dovute ad alterazioni del gene NEB (oltre il 50%)che codifica per la nebulina e sono trasmesse con eredità autosomica recessiva ed a  mutazioni del gene ACTA1 (circa 20% dei casi), per lo più con trasmissione autosomica dominante. Meno frequenti sono le mutazioni nei geni dell’alfa-tropomiosina3 (TPM3), della beta-tropomiosina2 (TPM2), della troponina T tipo 1 (TNNT1) e della cofillina2 (CFL2). Grazie allo sviluppo di nuove tecnologie genetiche (Next Generation Sequencing) negli ultimi anni si sono identificati ulteriori geni (KBTBD13, KLHL40, KLHL41, LMOD3) singolarmente più rari.
L’età d’esordio delle miopatie nemaliniche varia dalla nascita fino all’età adulta. Le principali manifestazioni cliniche comprendono debolezza muscolare (di solito più grave nel viso, nei flessori del collo e nei muscoli prossimali degli arti), ipotonia e riflessi tendinei assenti o ridotti.
La miopatia nemalinica si divide a seconda dell’esordio e della gravità del coinvolgimento motorio e respiratorio in forma congenita severa, forma congenita intermedia, forma tipica, forma infantile, forma dell’adulto e altre forme atipiche associate a oftalmoplegia e cardiomiopatia.
Nelle forme gravi ad esordio neonatale (il 16% di tutti i casi), i bambini sono deboli dalla nascita e possono manifestare artrogriposi, problemi di alimentazione, respiratori e cardiaci che generalmente conducono al decesso entro i primi mesi di vita.
La forma più comune è una patologia infantile lentamente progressiva, ove la debolezza si presenta a livello degli arti, del tronco e dei muscoli facciali. L’ipotonia muscolare è sempre presente durante il primo anno di vita. La debolezza facciale comporta difficoltà di linguaggio e di deglutizione. Possono essere presenti un aspetto allungato del viso, palato alto e arcuato, bocca “a forma di tenda”, cardiopatia, cifoscoliosi, torace “a petto di piccione” e piedi cavo. Molti bambini affetti da questa forma non perdono la capacità di camminare.
Infine, la forma ad esordio nell’età adulta colpisce il 4% di tutti i casi di miopatia nemalinica ed ha una maggiore variabilità clinica con debolezza respiratoria, debolezza generale degli arti e occasionalmente dolori articolari.

Miopatia con cores: miopatia central core e minicore (o multi-minicore)
Le miopatie con “cores” sono un gruppo di miopatie definite per la presenza all’interno delle cellule muscolari di zone ovalari, cores, con ridotta o assente attività enzimatica. A seconda della dimensione di queste aree e alla loro distribuzione (singoli, centrali o multipli) visibili alla biopsia muscolare, distinguiamo: la miopatia central core e la miopatia minicoreo multi-minicore.

La Miopatia “central core” è definita per la presenza di core centrali e singoli nelle fibre muscolari di tipo I, con disorganizzazione della struttura miofibrillare e assenza di mitocondri.
Si tratta di una tra le forme più frequenti di MC. Il gene affetto, RYR1, codifica il recettore rianodinico del canale dello ione calcio, sito sul reticolo sarcoplasmatico. La maggior parte delle mutazioni sono puntiformi e l’ereditarietà è nella maggior parte dei casi autosomica dominante. Nella stessa famiglia possono essere presenti individui con diversa gravità clinica che può variare con l’età. Laddove l’ereditarietà sia autosomica recessiva il quadro clinico è generalmente più grave e sono stati descritti esordio intrauterino e artrogriposi congenita. Con l’eccezione delle forme ad esordio molto precoce, l’evoluzione è relativamente benigna. Dal punto di vista clinico, la forma classica è caratterizzata da ritardo nell’inizio della deambulazione, occasionale interessamento dei muscoli del volto e possibile presenza di limitazione della motilità oculare, ipotonia e debolezza dei muscoli prossimali, dislocazione dell’anca, cifoscoliosi o possibile presenza di rigidità del rachide. La funzione respiratoria è solitamente ben conservata. La forma neonatale può avere un quadro clinico più severo, con insufficienza respiratoria precoce. Alcuni pazienti, infine, presentano esclusivamente aumento dei livelli di CK sierici ed una suscettibilità all’ipertermia maligna.

La Miopatia “minicore” (o “multi-minicore”) è definita dalla presenza di cores tipicamente centrali e di piccole dimensioni nelle fibre muscolari di tipo I, con disorganizzazione della struttura miofibrillare e assenza di mitocondri. Dal punto di vista genetico sono molto eterogenee: possono essere causate sia da mutazioni del gene RYR1 con ereditarietà autosomica recessivasia da mutazioni del gene codificante la selenoproteina N1 (SEPN1), entrambi con importante ruolo antiossidante e un ruolo nell’omeostasi del calcio. Le caratteristiche cliniche di questa forma variano a seconda del gene coinvolto. Sono state descritte 4 forme accomunate da un esordio in genere precoce e da livelli di CK normali o lievemente aumentati. La forma classica si presenta con una lenta progressione di grave ipostenia assiale, scoliosi o rigidità del rachide, torcicollo ed un interessamento respiratorio sproporzionato rispetto alla debolezza muscolare globale. La forma con oftalmoplegia esterna (parziale o completa), oltre al coinvolgimento muscolare, è in genere dovuta a mutazioni in RYR1. Una forma con artrogriposi e ipostenia dei cingoli, è per lo più associata a mutazioni in RYR1 (cingolo pelvico) oppure SEPN1 (cingolo scapolare). Infine è descritta una forma grave neonatale in genere associate a mutazioni recessive del gene RYR1.
Recentemente mutazioni dominanti del gene MYH7 sono state associate a miopatia con minicore, ipostenia variabile sia distale che prossimale, e talora insufficienza cardiorespiratoria o morte improvvisa.

Miopatie con nuclei centralizzati: miopatia miotubulare e centronucleare
Queste forme sono definite dalla presenza di nuclei di dimensioni aumentati e di aspetto vescicoloso o circondati da un alone chiaro, localizzati all’interno della fibra muscolare, spesso esattamente al centro della stessa, ricordando pertanto i miotubi, cioè le fibre muscolari nelle prime fasi dello sviluppo maturativo.
I termini di miopatia miotubulare e centronucleare erano usati indistintamente e la precedente classificazione era basata sull’età d’esordio e la gravità clinica.
Al momento attuale si considera più esatto utilizzare il termine di miopatia miotubulare per la forma legata al cromosoma X (XLMTM) ed il termine centronucleare per la forma a trasmissione dominante o più raramente recessiva.

La miopatia miotubulare è causata da mutazioni del gene MTM1 sul cromosoma X, che codifica per la miotubularina, una proteina nucleare ubiquitaria probabilmente correlata alla maturazione e differenziazione cellulare. Colpisce solo i maschi (raro che una bambina abbia questa forma di MC) ed è caratterizzata da esordio neonatale con ipotonia, insufficienza respiratoria e difficoltà di suzione necessitando di utilizzo di sondino naso-gastrico per l’alimentazione. Inoltre possono essere presenti artrogriposi multipla, deformità del rachide e della gabbia toracica. Sono sintomi comuni la limitazione della motilità oculare con ptosi palpebrale. I pazienti affetti possono presentare macrosomia e malformazioni come stenosi pilorica, ernie inguinali e criptorchidismo. Di solito il decesso avviene entro il primo anno di vita per insufficienza respiratoria o polmonite ab ingestis. L’incidenza della miopatia centronucleare è stimata in circa 2 casi su 100.000 nati maschi.

Le miopatie centronucleari sono associate ad una maggiore variabilità genetica e sono caratterizzate da un esordio più tardivo, nell’infanzia o in età adulta. L’esordio infantile è caratterizzato da ipotonia, debolezza prossimale/distale, deformità della gabbia toracica con eventuale insufficienza respiratoria, ptosi palpebrale, oftalmoparesi e debolezza della muscolatura del volto con conseguenti dismorfismi facciale. Ci può essere un ritardo delle acquisizioni motorie. Nelle forme ad insorgenza in età adulta è presente debolezza cingolare e meno costante è l’interessamento dei muscoli mimici. L’ipostenia è moderata e la progressione è lenta non compromettendo l’aspettativa di vita. E’ tuttavia possibile la perdita della deambulazione dopo i 50 anni. L’ereditarietà può essere autosomica dominante (mutazioni nel gene DNM2 che codifica dinamina 2) oppure recessiva (mutazioni nel gene BIN1che codifica amfifisina 2). Occasionali mutazioni sono state identificate nei geni RYR1TTNSPEGMYF6 e CCDC78.

Miopatia da congenita disproporzione del tipo fibrale (CFTD)
Questa forma è così definita dall’evidenza alla biopsia muscolare di disproporzione del calibro delle fibre, per cui le fibre del tipo 1 (le fibre lente) sono significativamente più piccole delle fibre di tipo 2 (fibre veloci). Caratteristiche cliniche sono ipotonia e debolezza muscolare da lieve a grave alla nascita o entro il primo anno di vita, e ritardo nell’acquisizione delle tappe motorie raggiungendo in ritardo la deambulazione. La debolezza muscolare è più marcata a livello cingolare (scapolare e pelvico) e a livello facciale. Di solito l’evoluzione è lentamente progressiva ed i pazienti conservano la deambulazione fino all’età adulta. Nel 30% dei casi vi è una compromissione dei muscoli respiratori con deficit del mantice respiratorio. Tuttavia tale dato non è sempre correlato all’insufficienza respiratoria che si può manifestare in maniera variabile in varie fasi della vita. Nel 30% dei casi è presente disfagia e possono essere presenti affollamento dentale e palato ogivale rendendo difficile la masticazione.  Nel 25% dei casi i bambini sviluppano deformità muscolo-scheletriche come contratture osteo-articolari a livello dei gomiti, dita, anche, ginocchia e caviglia e a livello della colonna vertebrale con scoliosi. Tali deformità possono non correlare con la gravità del quadro clinico. La causa più frequente è rappresentata da mutazioni dominanti o recessive del gene TPM3, codificante l’alfa tropomiosina3. La seconda causa più comune (20%) è dovuta a mutazioni recessive del gene RYR1. Altri geni causa di CFTD sono SEPN1 (con modalità autosomica recessiva) ed ACTA1TPM2 e MYH7 (autosomica dominante).

Diagnosi
Data l’estrema eterogeneità sul piano clinico, genetico e istologico non sempre è possibile giungere ad una precisa definizione a livello del DNA nelle MC e la diagnosi si basa essenzialmente sugli elementi clinici e sui reperti istologici alla biopsia muscolare. Tuttavia cercare di giungere ad una definizione molecolare è sempre importante in termini di prognosi, prevenzione e cura. A tal proposito, negli ultimi anni, l’utilizzo della Risonanza Magnetica (RMN) Muscolare nella diagnostica delle malattie neuromuscolari ha permesso l’identificazione di alcuni pattern di coinvolgimento specifici di alcune forme di miopatia congenita. La combinazione di analisi genetiche di NGS con dati clinici e morfologici e con la RMN rende oggi più ottimistica la possibilità di giungere ad una diagnosi precisa.

Prognosi e terapia
L’evoluzione clinica e la prognosi delle miopatie congenite sono generalmente abbastanza benigne ad eccezione delle forme aggressive ad esordio molto precoce. Al momento non esistono terapie risolutive per cui per tutte le forme di miopatia congenita è necessario impostare un’adeguata presa in carico riabilitativa del paziente ed un corretto management cardiologico, respiratorio e della deglutizione al fine di mantenere le funzioni motorie, contrastare le complicanze ed assicurare una buona qualità della vita.

Presa in carico riabilitativa: la fisioterapia deve essere mirata a contrastare le retrazioni osteo-tendinee dei vari distretti articolari e va promosso, quando è possibile, l’esercizio aerobico. Nei casi più compromessi, oltre la fisioterapia, potrebbe essere necessario l’utilizzo di eventuali ortesi come tutori e plantari per favorire la deambulazione. Nei bambini che presentano ritardo di acquisizione delle tappe motorie può essere utile il trattamento psicomotorio mirato al rinforzo del tono e degli schemi motori promuovendo i passaggi posturali.
Un approccio chirurgico di tipo ortopedico è previsto nei casi di contratture osteo-articolare fisse e scarsamente riducibili con allungamento dei tendini al fine di assicurare il mantenimento delle autonomie motorie. È stato infatti dimostrato come la conservazione della deambulazione e della stazione eretta sia un fattore protettivo dall’insorgenza di scoliosi. Un approccio chirurgico è indicato anche nei casi di scoliosi grave per conservare al meglio la funzione respiratoria.

Management respiratorio: l’insufficienza respiratoria si può presentare sia per il coinvolgimento dei muscoli respiratori che per la presenza di scoliosi e di segni bulbari anche in un contesto funzionale motorio ben conservato. Pertanto è necessario che i parametri di funzionalità respiratoria e la respirazione notturna vengano monitorati periodicamente in tutti i pazienti con MC ed almeno ogni 6 mesi nei casi più compromessi per valutare l’eventuale impiego di assistenza respiratoria, utilizzo di macchina della tosse ed attivazione di riabilitazione respiratoria. Una sorveglianza respiratoria è particolarmente indicata nei bambini in cui si siano identificate mutazioni in NEBACTA1, oppure SEPN1.

Management cardiologico: anche se il coinvolgimento cardiaco è raro in tutti i casi senza una precisa definizione genetica, può essere prudente eseguire esame cardiologico con ecocardiogramma ed elettrocardiogramma ogni 2-3 anni durante l’infanzia ed ogni 3-5 anni in età adulta. Un monitoraggio cardiologico più attento è necessario nelle forme con mutazioni in MYH7TTN o TPM2.

Management disfagia: il coinvolgimento dei muscoli orofacciali e bulbari può determinare problematiche di suzione nei casi gravi ad esordio precoce (per cui è necessario l’utilizzo di sondino naso-gastrico o PEG), e più in generale problematiche di masticazione e deglutizione nell’infanzia. Pertanto è necessario impostare valutazioni nutrizionali periodiche per controllare il peso e la crescita ed valutazioni della disfagia mediante video fluoroscopia della deglutizione per identificare possibili problematiche di inalazione/penetrazione di cibo. In tali casi risultano importanti specifiche raccomandazioni dietetiche ed il trattamento logopedico mirato alla disfagia o ai problemi di articolazione del linguaggio.

*Coordinatore per la ricerca clinico-scientifica presso il Centro Clinico NEMO MessinaNeurologo e ricercatore in Neurologia presso l’Università degli Studi di Messina.
**Direttore sanitario UILDM Lazio (Roma). Componente dal 2010 della Commissione Medico-Scientifica UILDM.
Testo aggiornato nel mese di settembre 2015.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento Commissione Medico-Scientifica UILDM (Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

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