di Amelia Evoli e Paolo E. Alboini*
Introduzione
La miastenia gravis (MG) è una patologia causata da anticorpi e caratterizzata da esauribilità (precoce faticabilità) dei muscoli scheletrici. È la più frequente fra le malattie della giunzione neuromuscolare.
La giunzione neuromuscolare (Figura 1) trasforma l’impulso elettrico del nervo motore in contrazione muscolare. Il neurotrasmettitore acetilcolina (ACh), liberato dal nervo, si lega a specifici canali ionici (recettori dell’ACh = AChR) situati sulla membrana muscolare, determinando l’apertura dei canali stessi e l’ingresso di ioni sodio nella fibra muscolare.
L’arrivo di un potenziale d’azione nella porzione terminale del nervo motore determina l’apertura simultanea dei canali voltaggio-dipendenti del calcio e la liberazione di un’elevata quantità di vescicole contenenti ACh. L’apertura sincrona di un gran numero di AChR con un massiccio ingresso di cariche positive causa una variazione del potenziale di membrana (depolarizzazione) della fibra muscolare (potenziale di placca); quando questa raggiunge un determinato valore di soglia, si verifica l’apertura dei canali voltaggio-dipendenti del sodio e si genera un potenziale d’azione che si propaga lungo la fibra e attiva la contrazione muscolare. L’ACh diffonde nello spazio sinaptico e viene inattivata dall’enzima acetilcolinesterasi (AChE).
La giunzione neuromuscolare è una sinapsi molto efficiente e, nei soggetti normali, la propagazione di un impulso dal nervo al muscolo (trasmissione neuromuscolare) non si arresta anche in corso di affaticamento prolungato. Tale proprietà dipende dalla struttura di questa sinapsi, in cui i siti di rilascio di ACh sono esattamente di fronte agli AChR, addensati alla sommità delle pieghe della membrana muscolare, sul cui fondo si trovano l’AChE ed i canali voltaggio-dipendenti del sodio.
In condizioni normali, il numero di AChR attivati - per ogni impulso nervoso - è molto più elevato di quanto sarebbe necessario per generare una variazione di potenziale che raggiunga il valore soglia, per cui l’ampiezza del potenziale di placca supera di 2-3 volte il minimo necessario per attivare il muscolo. Questa differenza costituisce cosiddetto il fattore di sicurezza della trasmissione neuromuscolare, e dipende da fattori sia pre-sinaptici che post-sinaptici. La MG e gli altri disturbi (autoimmuni, genetici, tossici) della trasmissione neuromuscolare sono caratterizzati da una riduzione del fattore di sicurezza. Dal momento che la contrazione muscolare sostenuta si associa ad una riduzione del rilascio di ACh, il sintomo principale di questi disturbi è l’esauribilità, cioè l’aggravamento (o la comparsa) di deficit forza in corso di l’attività muscolare ripetuta.
La MG è una malattia rara con una prevalenza intorno ai 150 casi/milione. Può esordire in tutte le fasce d’età, dal primo anno di vita fino ad oltre la nona decade, con due picchi di età di esordio: nei giovani adulti (20-40 anni) con prevalenza nel sesso femminile (forma ad esordio precoce) e nell’età medio-avanzata (≥ 50 anni) più frequente nel sesso maschile (forma ad esordio tardivo).
La MG è una malattia cronica e va distinta dalla miastenia neonatale transitoria che si manifesta nel 20% circa di neonati da madri miasteniche ed è dovuta al passaggio di anticorpi dalla madre al feto, attraverso la placenta. La sintomatologia è solitamente evidente alla nascita con debolezza muscolare diffusa e difficoltà di suzione e si risolve tipicamente in poche settimane, quando gli anticorpi materni vengono fisiologicamente eliminati.
La MG è caratterizzata da una marcata variabilità clinica, da deficit lievi e limitati a singoli gruppi muscolari a debolezza generalizzata con interessamento di funzioni vitali. Sebbene tutti i muscoli scheletrici possano essere coinvolti, certi settori lo sono più frequentemente di altri ed il quadro clinico è solitamente tipico. Come riferito in precedenza, il sintomo principale è l’esauribilità, che determina caratteristiche fluttuazioni della sintomatologia che peggiora con l’affaticamento e nelle ore serali, e migliora dopo periodi di riposo. Il decorso può essere subdolo, con lunghi periodi di remissione spontanea o rapidamente progressivo. È comunque importante ricordare che le manifestazioni gravi della malattia sono sempre precedute da una fase di progressione dei sintomi nel corso della quale è possibile stabilire la diagnosi e di iniziare un opportuno trattamento.
L’interessamento dei muscoli oculari è molto frequente e si manifesta con ptosi palpebrale e diplopia. La ptosi è solitamente asimmetrica e può essere alternante (manifestarsi alternativamente nei due occhi); la visione doppia è sempre binoculare e può essere secondaria a deficit di uno o più muscoli oculomotori, con o senza un chiaro strabismo. I disturbi oculomotori costituiscono la sintomatologia d’esordio nel 70-80% dei pazienti miastenici e le caratteristiche fluttuazioni e asimmetricità dei deficit sono altamente suggestivi della diagnosi. La MG rimane localizzata esclusivamente al distretto oculare nel 12-15% dei pazienti; nella maggioranza dei casi, solitamente entro i primi due anni dall’esordio, la sintomatologia si estende ad altri gruppi muscolari (miastenia generalizzata).
Il deficit dei muscoli mimici è responsabile di difficoltà nella chiusura degli occhi, nel gonfiare le gote, di una riduzione dell’espressione del volto con sorriso “verticale”. Il coinvolgimento dei muscoli massetere, faringei e della lingua si manifesta con difficoltà nella masticazione e deglutizione e nell’articolazione del linguaggio con caratteristica “voce nasale”, mentre il deficit dei muscoli del collo è responsabile di incapacità a tenere la testa eretta. Per quanto riguarda gli arti sono prevalentemente interessati i muscoli prossimali, con difficoltà nei compiti che richiedono di mantenere le braccia sollevate a lungo, come farsi la barba, asciugare i capelli, o nel salire le scale o a camminare per lunghi periodi.
L’interessamento respiratorio è relativamente frequente, ma solitamente subclinico. L’insufficienza respiratoria con necessità di ventilazione assistita, cosiddetta “crisi miastenica”, è un evento grave che si verifica nel 20% circa dei casi e che richiede l’immediato trasferimento del paziente in terapia intensiva. In questi casi, l’assistenza respiratoria è necessaria non soltanto per il deficit dei muscoli intercostali e del diaframma, ma anche l’accumulo di secrezioni nel faringe e nelle prime vie respiratorie per le difficoltà di deglutizione e l’inefficacia della tosse.
Come le altre malattie autoimmuni, la MG ha una patogenesi multifattoriale, in cui fattori genetici ed ambientali, ancora non ben definiti, possono concorrere a determinare una perdita della tolleranza immunologica con produzione di autoanticorpi.
Nella MG, gli autoanticorpi sono diretti principalmente contro due proteine di membrana della cellula muscolare striata, il recettore dell’acetilcolina (AChR) e la tirosinchinasi muscolo-specifica (MuSK) (Figura 1).
Gli anticorpi anti-AChR sono di gran lunga i più frequenti (sono presenti nel 85% dei pazienti con MG generalizzata e nel 50% circa dei casi di miastenia oculare), possono essere evidenziati a qualsiasi età ma sono particolarmente frequenti nella MG ad esordio tardivo. Causano una marcata perdita di recettori attraverso la distruzione focale della membrana postsinaptica mediante l’attivazione del complemento ed un’accelerata internalizzazione e degradazione dei recettori; meno rilevante è il blocco del sito di legame con l’ACh. La riduzione del potenziale di placca e l’entità del blocco della trasmissione sono secondari alle alterazioni della membrana e proporzionali alla riduzione del numero degli AChR.
La MG con anticorpi anti-AChR si associa frequentemente ad alterazioni del timo, quali l’iperplasia follicolare ed il timoma, che svolgono un ruolo importante nella patogenesi della malattia. L’iperplasia timica è tipicamente associata alla forma ad esordio giovanile che è più frequente nelle donne. Essa è costituita dall’espansione della midollare e del tessuto perivascolare del timo, dove si riscontra la presenza di follicoli linfatici con centri germinativi. In questo ambiente, caratterizzato dall’infiltrazione di linfociti B dal sangue periferico e da produzione di citochine infiammatorie, si ritiene che avvenga la sensibilizzazione nei confronti dell’AChR ed inizi la produzione di autoanticorpi specifici. Il timoma, presente nel 15-20% dei pazienti con massima frequenza fra i 40 e 60 anni di età, è un tumore delle cellule epiteliali timiche. Il timo è l’organo in cui il sistema immunitario di ciascun individuo impara a riconoscere ed a “tollerare” i propri antigeni. Questo processo si realizza attraverso uno stretto controllo della maturazione dei linfociti nel timo, ci l’eliminazione dei linfociti auto-reattivi. L’associazione del timoma con la MG (e con altre malattie autoimmuni) si ritiene causata dalla perdita della tolleranza immunitaria, dovuta al fatto che le cellule timiche non sono più in grado di selezionare correttamente i linfociti.
Nel 5-8% dei pazienti con MG sono presenti anticorpi anti-MuSK. Si ritiene attualmente che questi anticorpi agiscano mediante un blocco diretto della funzione della proteina. MuSK viene attivata dall’agrina secreta dal nervo motore, attraverso l’interazione con la proteina LRP4 (un membro della famiglia dei recettori per le lipoproteine di bassa densità). L’attivazione di MuSK è essenziale per l’aggregazione degli AChR sulla membrana muscolare. Poiché l’alta densità di AChR è un fattore critico per l’efficienza della sinapsi, la compromissione della funzione di MuSK si accompagna ad una grave alterazione della trasmissione neuro-muscolare. La miastenia con anticorpi anti-MuSK è caratterizzata da un prevalente coinvolgimento dei muscoli facciali, oro-faringei e respiratori; i deficit degli arti sono generalmente lievi e possono essere del tutto assenti; molto rare sono le forme puramente oculari. A differenza della miastenia con anticorpi anti-AChR, sono assenti significative alterazioni del timo e non vi sono dati a favore di un suo ruolo nella patogenesi della malattia.
Recentemente sono stati identificati, in un limitato numero di pazienti, anticorpi anti-LRP4 ed anti-agrina (Figura 1), spesso in associazione agli anti-AChR o agli anti-MuSK. Gli anticorpi anti-LRP4, quando presenti isolatamente, sono generalmente associati a forme cliniche lievi; la reale patogenicità degli anticorpi anti-agrina non è dimostrata ed il fenotipo clinico non è definito data la loro rarità. Non vi sono dati a favore di un legame patogenetico con il timo.
Una storia clinica di deficit di forza fluttuanti ed il riscontro clinico di faticabilità muscolare sono solitamente i primi elementi indicativi di possibile MG. La conferma diagnostica si basa sulla dimostrazione di un disturbo della trasmissione neuromuscolare mediante l’elettromiografia (EMG) ed il riscontro di anticorpi specifici. La risposta clinica ai farmaci anticolinesterasici è considerata un ulteriore elemento a favore della diagnosi di MG.
La stimolazione nervosa ripetitiva (SNR) è il test più utilizzato per la diagnosi neurofisiologica. Il test consiste nella stimolazione ripetitiva a bassa frequenza di un nervo motore, registrando il potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) del muscolo corrispondente. Il CMAP rappresenta la somma dei potenziali d’azione delle singole fibre che costituiscono un determinato muscolo. La SNR a bassa frequenza equivale una contrazione muscolare sostenuta che, fisiologicamente, si accompagna ad una riduzione del rilascio di vescicole di ACh. Nei pazienti miastenici, per il concomitante deficit di AChR, la trasmissione neuromuscolare subisce un blocco in un numero progressivamente maggiore di fibre muscolari e, di conseguenza il CMAP si riduce progressivamente (Figura 2). Una riduzione superiore al 10% del CMAP iniziale è considerata positiva. Questa risposta decrementale è tipica (ma non esclusiva) della MG. La SNR può risultare negativa nei pazienti con disturbi limitati (es. con interessamento puramente oculare). In questi casi è possibile effettuare un’EMG di singola fibra (SF-EMG).
La SF-EMG permette di valutare l’attivazione di singole fibre muscolari della stessa unità motoria, cioè innervate dalla stessa terminazione nervosa e consente di valutare l’intervallo temporale nell’attivazione di due fibre adiacenti. Questo intervallo viene definito jitter. Nella MG, tipicamente, si osservano un aumento della variabilità del jitter (ritardo di attivazione della seconda fibra della coppia) (Figura 3) e fenomeni di blocco neuromuscolare (l’attivazione della seconda fibra è assente). La SF-EMG ha un’elevata sensibilità e permette di evidenziare un difetto della trasmissione neuromuscolare nei pazienti con sintomi lievi o subclinici. La specificità di questo test è, tuttavia, inferiore a quella del test di SNR, con possibili risultati positivi oltre che in altri disturbi della trasmissione neuromuscolare in pazienti con neuropatie o miopatie.
Il dosaggio degli anticorpi anti-AChR e anti-MuSK è molto specifico e un risultato positivo in un paziente con sintomi congrui, in pratica, conferma la diagnosi. Poiché dopo le terapie immunosoppressive e, in alcuni casi, dopo timectomia si osserva una riduzione del livello di anticorpi circolanti, è consigliabile effettuare il dosaggio anticorpale prima di questi interventi terapeutici. Qualora il risultato del test fosse negativo è consigliabile ripetere un secondo dosaggio nelle settimane successive.
Il tasso anticorpale non è indicativo della gravità di malattia, anche se nel singolo paziente le sue variazioni possono correlare col quadro clinico e/o interventi terapeutici. Una volta posta la diagnosi, le decisioni cliniche prescindono dal livello di anticorpi e ripetuti dosaggi hanno in pratica scarsa utilità nella gestione della malattia. Per MG sieronegativa s’intendono quelle forme cliniche in cui gli anticorpi anti-AChR e anti-MuSK risultano non dosabili con la metodica standard.
Un inequivocabile miglioramento clinico in seguito alla somministrazione di farmaci anticolinesterasici supporta fortemente la diagnosi di MG. Mediante l’inibizione dell’enzima aceticolinesterasi, questi farmaci aumentano la disponibilità dell’ACh e migliorano la trasmissione neuromuscolare, consentendo agli AChR rimasti di attivarsi ripetutamente. Storicamente il test farmacologico si effettuava mediante somministrazione endovenosa di cloruro di edrofonio (Tensilon®) che può indurre seri effetti collaterali. E’ preferibile utilizzare la neostigmina per via intramuscolare, che ha minori effetti collaterali ed induce una risposta clinica più tardiva (circa 15-20 minuti) ma più duratura (per circa un’ora). La risposta alla piridostigmina somministrata per via orale ha lo stesso valore. E’ importante sottolineare la positività del test farmacologico si osserva in altri disturbi della trasmissione neuromuscolare, soprattutto di tipo post-sinaptico (es. miastenie congenite) e, in forma minore, in pazienti con malattia del motoneurone.
La diagnosi differenziale si pone principalmente con gli altri disturbi della trasmissione neuromuscolare (sindrome di Lambert-Eaton, botulismo, miastenie congenite), le miopatie mitocondriali, le miopatie cingolari (nei pazienti con prevalente interessamento prossimale degli arti), l’oftalmopatia tiroidea e le neuropatie dei nervi cranici.
Una volta confermata la diagnosi, è indicato lo studio radiologico del timo mediante TAC o RM. Nonostante che il timoma nella MG sia quasi sempre associato ad anticorpi anti-AChR, la descrizione di casi isolati in pazienti con altri anticorpi e con miastenia sieronegativa, rende opportuna quest’indagine in tutti i pazienti. È inoltre opportuno il dosaggio di ormoni tiroidei e anticorpi anti-tiroide, data l’elevata associazione di patologie tiroidee e MG, e lo screening di patologie internistiche che possano essere influenzate dal trattamento o interferire con esso.
Il trattamento della MG include:
- farmaci sintomatici
- terapia immunosoppressiva a lungo termine
- terapie immunomodulatrici a breve durata d’azione
- farmaci biologici
- timectomia
La terapia sintomatica si basa su l’uso degli anticolinesterasici; la piridostigmina bromuro (Mestinon®) è il farmaco più utilizzato. Con l’eccezione dei pazienti con anticorpi anti-MuSK, una risposta alla piridostigmina si osserva nella quasi totalità dei soggetti con MG, sebbene l’efficacia e il dosaggio ottimale variano notevolmente da caso a caso. L’effetto del farmaco inizia dopo 30-45 minuti dall’assunzione e termina dopo circa 4 ore, per cui sono necessarie più dosi nel corso della giornata. Crampi muscolari e addominali, diarrea, aumento della salivazione e delle secrezioni bronchiali sono gli effetti collaterali più comuni che generalmente scompaiono con la riduzione del dosaggio. In generale, la piridostigmina è un farmaco ben tollerato e, in pratica, costituisce il primo trattamento nella stragrande maggioranza dei casi. Una volta valutata la risposta clinica, i pazienti sono incoraggiati ad adattare la posologia alle loro esigenze e allo stile di vita. Assolutamente da evitare è un aumento indiscriminato del dosaggio che può indurre un grave peggioramento clinico (crisi colinergica). Gli effetti collaterali sono particolarmente marcati nei pazienti con anticorpi anti-MuSK, nei quali la terapia con anticolinesterasici è generalmente da evitare.
Nella maggior parte dei soggetti con MG la terapia sintomatica non è sufficiente a garantire un compenso soddisfacente. In questi casi è necessaria una terapia immunosoppressiva e gli steroidi (solitamente il prednisone) sono i farmaci utilizzati nella fase iniziale per la rapidità d’azione. Il prednisone è marcatamente efficace in tutte le forme di MG, ma l’inizio del trattamento può determinare un transitorio peggioramento dei deficit. Pertanto, nei casi di MG generalizzata, soprattutto con deficit respiratori e della deglutizione, è sempre consigliabile ricoverare i pazienti per iniziare il trattamento. La somministrazione cronica di steroidi comporta, com’è noto, il rischio di numerosi effetti collaterali. L’informazione e la cooperazione dei pazienti è fondamentale per prevenzione ed il trattamento di questi eventi avversi.
In caso di scarsa risposta allo steroide o, più comunemente, quando sono necessari alti dosaggi per controllare la malattia è consigliabile l’utilizzo di immunosoppressori quali azatioprina, micofenolato mofetile, ciclosporina, e, nei pazienti non responsivi, ciclofosfamide. Questi farmaci, consentono una significativa riduzione del dosaggio degli steroidi e possono sostituire il prednisone nella terapia a lungo termine. Per quanto solitamente ben tollerati, possono indurre seri effetti collaterali, soprattutto riduzione dei globuli bianchi, aumento del rischio di infezioni, tossicità epatica (azatioprina, ciclofosfamide e micofenolato) e renale (ciclosporina) con necessità di periodici controlli specifici. Il micofenolato e la ciclofosfamide sono assolutamente da evitare in gravidanza.
La plasmaferesi e l’infusione di immunoglobuline vengono utilizzate come terapia di emergenza, nelle fasi di peggioramento della MG (incluso il peggioramento iniziale da steroidi) e, più raramente, come trattamenti periodici, in casi selezionati che non rispondono o non tollerano gli immunosoppressori. La plasmaferesi riduce rapidamente la concentrazione degli anticorpi responsabili della MG; le immunoglobuline ad alto dosaggio hanno numerosi effetti sul sistema immunitario che inibiscono la produzione e gli effetti degli stessi anticorpi. La durata della risposta è di circa 3-5 settimane e, pertanto, questi trattamenti non sostituiscono, di regola, la terapia immunosoppressiva farmacologica. La loro rapida efficacia li rende estremamente utili nelle forme più gravi di MG, e in associazione al prednisone ad alte dosi, nel trattamento delle crisi respiratorie.
Nei casi refrattari alla terapia convenzionale (per mancanza di risposta clinica o quando siano necessari alti dosaggi di steroidi ed altri immunosoppressori con effetti collaterali) sono stati utilizzati recentemente farmaci biologici. In particolare, numerose segnalazioni hanno riportato una buona risposta al rituximab, un anticorpo monoclonale che provoca una rapida distruzione dei linfociti B. L’uso dei farmaci biologici richiede un’accurata valutazione sia prima che dopo il trattamento per le possibili complicanze infettive ed ematologiche.
La timectomia è in uso da molti anni, soprattutto nella MG associata ad anticorpi anti-AChR. L’indicazione è assoluta nei pazienti con timoma. Nei altri casi anti-AChR positivi, soprattutto con esordio giovanile, la chirurgia del timo, pur in assenza di studi controllati, è stata praticata come un’opzione terapeutica in grado di migliorare significativamente il decorso clinico e di ridurre la necessità di terapia steroidea ed immunosoppressiva. L’efficacia della timectomia è stata recentemente confermata in uno studio randomizzato. È comunque importante ricordare che, in pazienti con MG, la timectomia, anche in presenza di un timoma, non deve essere un intervento d’urgenza, ma deve essere realizzato dopo aver raggiunto uno stabile compenso della malattia.
La terapia della MG va adattata, per quanto possibile al singolo paziente, tenendo conto della gravità dei deficit, anticorpi associati, patologia timica, età del soggetto e comorbidità.
La MG è una delle malattie meglio trattabili. Alcuni pazienti possono raggiungere una remissione completa e in un’elevata percentuale di casi è possibile ottenere un ottimo controllo clinico con una terapia a basso dosaggio.
Alcuni farmaci interferiscono con la trasmissione neuro-muscolare e devono essere evitati nei pazienti con MG. Fra questi gli antimalarici, gli antireumatici clorochina, colchicina, alcune classi di antibiotici tra cui macrolidi, tetracicline, chinolonici ed aminoglicosidi, alcuni antiaritmici, le benzodiazepine, la somministrazione per via endovenosa di magnesio (utilizzo in gravidanza per le crisi ipertensive). I beta-bloccanti hanno una controindicazione relativa.
Le vaccinazioni nei pazienti affetti da MG possono essere effettuate, anche in corso di terapia immunosoppressiva. In particolare la vaccinazione con virus inattivato sono ben tollerate.
*Istituto di Neurologia, Università Cattolica, Fondazione Policlinico Gemelli, Roma
Testo aggiornato nel mese di gennaio 2018.
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