Malattia di Charcot-Marie-Tooth

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di Filippo Maria Santorelli*

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (d’ora in poi CMT) è una neuropatia genetica che colpisce il sistema nervoso periferico, e dovuta all’alterazione di uno dei numerosi geni – alcuni dei quali non ancora noti – che determinano la formazione del nervo. Le neuropatie possono interessare un solo nervo (mononeuropatie) oppure essere diffuse e coinvolgere le fibre più lunghe, cioè quelle destinate ai segmenti distali degli arti (polineuropatie). Queste ultime possono essere dovute a svariate cause, tra cui quelle genetiche (degenerative o metaboliche), tossichecarenzialiinfiammatorieinfettive, ecc. La CMT è caratterizzata da debolezza e atrofia dei muscoli, che appaiono come “dimagriti”, e da ridotta sensibilità. I sintomi partono dai piedi e si diffondono progressivamente verso le gambe, parte delle cosce e le mani. Sono frequenti anche, in. La malattia esordisce di solito prima dei 20 anni ed è progressiva, ossia peggiora con il tempo, potendo portare ad esiti completamente diversi tra loro: da insignificanti variazioni nelle capacità motorie, all’atrofia degli arti – che arrivano ad assumere una caratteristica forma assottigliata – con una serie di effetti correlati, da difficoltà di deambulazione, deformazioni dello scheletro, in particolare dei piedi che si presentano cavi e dolori muscolari, fino – in rari casi – alla necessità permanente della carrozzina. La frequenza – probabilmente sottostimata – è di un caso ogni 2.500 persone e l’esordio di solito prima dei 20 anni. La gravità è variabile non solo tra famiglie differenti, ma anche all’interno di una stessa famiglia: si riscontrano infatti casi lievissimi, in cui l’unica alterazione è il piede cavo e rari casi in cui la capacità di camminare è persa o molto ridotta. La progressione, per lo più, è molto lenta e vi possono essere lunghi periodi di stazionamento.

Trasmissione e forme
Sono noti quasi 70 geni malattia, ma molti sono ancora da scoprire. La trasmissione avviene più spesso con modalità autosomica dominante (basta cioè ereditare una copia alterata del gene da uno dei genitori per manifestare la malattia), ma sono note anche alcune forme a trasmissione autosomica recessiva (i genitori sono portatori sani e ciascuno dei figli ha il 25% di probabilità di essere affetto) o legate al cromosoma X (le donne sono colpite in forma lieve e ciascuno dei loro figli maschi ha il 50% di probabilità di ereditare la malattia, che manifesterà però in forma più grave).
Di seguito sono i maggiori sottotipi:

- Tipo 1: sono le forme demielinizzanti, in cui la guaina che riveste il nervo, detta mielina, si consuma lentamente, alterando la conduzione nervosa. Infatti, nell’elettromiografia (EMG), la velocità di conduzione motoria (VCM) è inferiore a 38 metri/sec.
L’ereditarietà autosomica è dominante (nella maggioranza dei casi) o recessiva o legata al sesso. Tra queste forme, si riconoscono la CMT1A, che è la più frequente (circa 80% dei casi di CMT) e il cui difetto genetico è una duplicazione del gene PMP22(della proteina mielinica periferica) sul cromosoma 17. Nella forma HNPP, neuropatia ereditaria con predisposizione all’addormentamento degli arti in certe posizioni, c’è nella maggioranza dei casi una delezione (assenza) dello stesso genePMP22. Nella forma CMTX, con una mutazione del gene della connessina 32, vi è ereditarietà legata al cromosoma X.

- Tipo 2: sono le forme assonali, in cui viene compromesso il “core” del nervo, cioè l’assone. La VCM è uguale o maggiore a 38 metri/sec. Se ne distinguono anche qui diverse forme.

Gli esordi
L’inizio della CMT avviene per lo più in maniera lenta e spesso i primi sintomi vengono riferiti a cause non neurologiche, guardando cioè in prevalenza all’indebolimento dei muscoli, che consegue alla degenerazione delle fibre nervose motorie. Solo in pochi casi la malattia colpisce abbastanza rapidamente la muscolatura dei piedi e delle gambe, per poi rimanere stazionaria per qualche decennio.
I primi sintomi sono: inciampo sull’avampiede o per piccoli gradini (più frequente a piedi nudi), distorsioni di caviglia, goffaggine nel camminare, crampi ai polpacci. Spesso il paziente migliora spontaneamente il cammino, utilizzando scarpe con il tacco e facendo rialzare dal calzolaio la parte laterale della suola, ove si consuma di più. Con il passare del tempo, l’indebolimento della flessione dorsale dei piedi si accentua e il paziente è costretto a sollevare le ginocchia più del normale, per evitare di inciampare con la punta dei piedi: questo cammino – che ricorda quello del cavallo – è detto deambulazione “steppante” o equina, ed è piuttosto stancante.
Raramente la malattia si diffonde ai muscoli delle cosce; quando questo avviene le conseguente scarso controllo del ginocchio e cadute, che possono portare alla decisione di utilizzare la carrozzina. Per quanto riguarda le mani, l’inizio dei sintomi è più tardivo e spesso l’indebolimento è talmente lieve che non determina un deficit funzionale. I disturbi più frequentemente lamentati sono difficoltà ad abbottonarsi e a sbottonarsi, a usare chiusure lampo, a cucire, a scrivere calcando, a girare la chiave, a svitare tappi e coperchi di barattoli. Questi problemi si accentuano con il freddo, che comporta anche una sensazione molesta alle gambe, un peggioramento dell’equilibrio e della sensibilità fine. L’alcool e alcuni farmaci possono causare peggioramento.
Il dolore non è frequente e, a parte i crampi, non è dovuto alla neuropatia, ma alle sue conseguenze sull’apparato osteoarticolare (deformità dei piedi e delle ginocchia, artrosi, esiti di traumatismi).
Sebbene dopo i 50 anni di età si verifichi un lento peggioramento, nella maggior parte dei casi la disabilità non è grave. La malattia non riduce la durata della vita ma ne peggiora sensibilmente la qualità.
L’indebolimento dei muscoli si accompagna al loro assottigliamento (atrofia muscolare). Una deformità tipica, ma non esclusiva della CMT, è il già citato piede cavo, presente nella maggioranza dei casi. Nel 10% dei casi vi è cifoscoliosi. Esistono infine forme rarissime in cui si indeboliscono anche i muscoli respiratori e quelli della fonazione, con paralisi delle corde vocali, come pure forme in cui sono compromessi altri organi e apparati (specie l’orecchio, con sordità neurosensoriale e l’occhio con atrofia ottica).
Certamente la ricerca dovrà percorrere ancora molta strada per avere un quadro completo e certo delle caratteristiche sintomatologiche della CMT, ma in ogni caso si può dire che essa solo in poche situazioni presenti una disabilità grave, tanto da costringere all’uso della carrozzina.

Esami e diagnosi
La diagnosi di sospetta CMT parte dall’osservazione clinica e si avvale dell’esame elettrofisiologico ai quattro arti e, sempre meno, della biopsia del nervo. È ormai fondamentale il test genetico dopo un semplice prelievo del sangue, con la ricerca di mutazioni nei numerosi geni coinvolti, che consente la diagnosi precisa in oltre il 60% dei casi. Tuttavia, la lista dei geni è destinata ad allungarsi nel tempo e metodiche di indagine di analisi del DNA di nuova generazione permettono l’analisi contemporanea di molteplici geni. La biopsia del nervo dovrebbe essere sempre l’ultima indagine, da considerarsi solo in casi particolari e quando gli esami precedenti non abbiano identificato alcuna delle forme di CMT rilevabili con i test a disposizione. Va detto per altro che quasi tutti i casi gravi noti sono figli di persone che, al momento del concepimento, non avevano ancora manifestato alcun sintomo oppure i cui genitori erano portatori sani (forme recessive). Identificare le basi genetiche permette comunque al paziente sia di pianificare il proprio futuro, decidendo ad esempio per un’interruzione di gravidanza con maggiore consapevolezza e gestendo meglio il trattamento riabilitativo, sia di beneficiare prontamente dei risultati della ricerca.

Le possibilità di cura attualmente disponibili
Attualmente non esiste una terapia farmacologica efficace, e, per la forma più comune (CMT1A) numerosi trial clinici che hanno studiato la terapia con acido ascorbico (vitamina C) sono stati completati, purtroppo con esito negativo. In particolare, uno studio italiano con acido ascorbico ha mostrato buona tolleranza, ma nessuna differenza significativa per i pazienti, né in termini di velocità di conduzione, né di forza muscolare, tempo di marcia o qualità della vita.Vi sono, tuttavia, numerosi sforzi per disegnare sperimentazioni più efficaci e la ricerca continua su una serie di farmaci tra cui lonaprisan, curcuma e nuovi farmaci inibitori dell’istone deacetilasi, tuuti con buona efficacia nei modelli animali di CMT.
Al momento, quindi, i pazienti possono convivere meglio con la CMT, grazie alla riabilitazione che ha dato ottimi risultati. Anche in questo campo, per altro, le conoscenze sono insufficienti a individuare percorsi mirati e utili a impedire l’eventuale progressione del male ed è necessaria una maggiore ricerca clinica. È importante, ad esempio, non sottovalutare i problemi legati all’equilibrio ed evitare di cadere perché lunghi periodi di immobilizzazione possono essere deleteri per i pazienti. L’utilizzo di scarpe adatte, opportunamente modificate, di plantari ben confezionati ed eventualmente di tutori di caviglia (molle) migliora notevolmente l’equilibrio e il cammino. Una moderata attività fisica può essere utile, mentre l’esercizio intenso può accelerare l’indebolimento muscolare. Un’oculata chirurgia del piede può migliorare l’equilibrio e il cammino.

*Unità Operativa di Neurogenetica, Istituto di Neuropsichiatria Infantile (INPE), IRCCS Fondazione Stella Maris, Calambrone (Pisa). Presidente della Commissione Medico-Scientifica UILDM.
Testo aggiornato nel mese di settembre 2015.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento Commissione Medico-Scientifica UILDM (Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

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