di Claudio Bruno*, Luisa Politano**
Definizione. Per iperCKemia si intende un aumento nel sangue dei valori della creatinkinasi (CK), nota anche come creatin-fosfokinasi (CPK), enzima fondamentale nel metabolismo energetico della cellula, che ha la proprietà di formare ATP (adenosintrifosfato) – la molecola energetica più importante per la cellula -, partendo da creatin-fosfato e ADP (adenosindifosfato). La reversibilità della reazione permette una rapida produzione, utilizzazione e rilascio di energia.
Un aumento dei valori di CK nel sangue è spesso indicativo di una sofferenza muscolare ma come vedremo può essere la spia di condizioni sistemiche o più semplicemente di condizioni parafisiologiche.
L’enzima si trova in quantità elevata nei muscoli scheletrici, nel miocardio e nel cervello ed in minor quantità, nella muscolatura liscia, nel fegato, nella tiroide, nel rene.
I globuli rossi non contengono CK, per cui i suoi livelli non sono influenzati dall’emolisi. La localizzazione intracellulare dell’enzima è prevalentemente citoplasmatica e solo in piccola parte mitocondriale. La molecola del CK è dal punto di vista strutturale piuttosto semplice: ha una forma allungata e risulta costituita da due subunità facilmente dissociabili, la subunità M (Muscle) e la subunità B (Brain). Le due subunità si combinano tra loro, dando luogo a tre differenti molecole:
– CK-MM, o tipo muscolare, che rappresenta circa il 95% di tutta la CK totale;
– CK-MB, o tipo cardiaco, che rappresenta circa il 5% di tutta la CK normale;
– CK-BB, o tipo cerebrale, che di solito non si riscontra mai nei soggetti normali, in quanto la barriera emato-encefalica ne impedisce il passaggio in circolo.
Perchè si alzano i valori di CK sierico? Per tutti i processi che comportano un danno del sarcolemma, con fuoriuscita dell’enzima dal citoplasma.
Quale è il valore di CK nella popolazione? Quale è il valore di CK oltre il quale si può parlare di iperCKemia? Il CK viene dosato nel siero ed I valori normali sono espressi in Unità per Litro (U/L) e variano a seconda delle metodiche utilizzate e della temperatura alla quale viene effettuato il dosaggio (temperatura ambiente o 37 gradi), per cui si preferisce attualmente indicare l’iperCKemia in base a quante volte il valore osservato è superiore al limite massimo normale (ad esempio: 2X, 10X, etcc.). In particolare l’aumento di CK viene classificato come -"lieve”: inferiore od uguale a 2 volte il valore normale; ”moderato”: maggiore di 2 ed inferiore a 4 volte il valore normale; ”marcato”: maggiore di 4 ed inferiore a 10 volte il valore normale; - ”severo”: superiore a 10 volte il valore normale
I neonati possono presentare nei primi giorni/settimane di vita valori elevati di CK, probabilmente legati allo stress fisiologico del parto.
IperCKemia asintomatica. Con questo termine si indica una condizione di persistente aumento dei livelli di CK in soggetti asintomatici o con sintomi molto lievi o aspecifici (mialgie diffuse, affaticabilità), con esame obiettivo neuromuscolare normale e senza familiarità per malattie muscolari.
Essendo un riscontro frequente e spesso occasionale pone il problema rilevante se eseguire ulteriori accertamenti anche invasivi e costosi. Inoltre, come vedremo, pone il problema dell'anestesia sicura.
Con l'introduzione di nuove tecniche diagnostiche si è giunti all'identificazione di numerose patologie caratterizzate dall’aumento del CK in pazienti inizialmente asintomatici.
Risulta quindi importante essere a conoscenza delle condizioni 'parafisiologiche' che possono causare un iperCKemia secondaria e delle condizioni sistemiche che possono associarsi o presentarsi con un aumento del CK sierico.
Cause “parafisiologiche” dell’aumento di CK (iperCKemie secondarie)
Un aumento dei valori di CK può verificarsi in condizioni “parafisiologiche”, quali ad esempio:
-Attività sportive. Alcuni tipi di attività sportiva intensa, quali ad esempio body building, sollevamento pesi, attrezzi, possono indurre un aumento dei valori di CK, che rientrano nei valori normali, dopo la sospensione dell’attività. Analogamente, dopo uno sforzo fisico intenso, in persone non allenate può verificarsi un aumento dei valori di CK.
-Iniezioni intramuscolari. In considerazione delle alte concentrazioni di CK nei muscoli, è sufficiente una singola iniezione muscolare perché si possa avere un incremento dell’attività enzimatica, per azione diretta dell’ago sulla muscolatura striata o per effetto del farmaco iniettato. Particolarmente 'muscolo-lesivi' risultano essere alcuni farmaci antinfiammatori, tipo il Diclofenac (Voltaren) e alcuni antibiotici, quali il Ceftria xone (Rocefin).
-Assunzione di alcune categorie di farmaci (statine, fibrati, immunosoppressori, beta-bloccanti, idrossiclorochina, isoretinoici) è stato dimostrato che una certa percentuale di soggetti trattati con le statine per ottenere la normalizzazione dei valori di colesterolemia, presentano un aumento dei valori di CK, che di solito regrediscono fino ai valori normali, dopo la sospensione del farmaco. In una minoranza di casi, tali farmaci sono in grado di indurre un danno muscolare permanente.
-Traumi Muscolari, Interventi chirurgici. In tutti i casi nei quali è presente un insulto primitivo (contusioni, stiramenti, strappi) o secondario della muscolatura scheletrica, anche ad esempio una elettromiografia, si assiste a un incremento dei valori totali di CK.
-Temperatura esterna: durante il periodo estivo, con temperature elevate, i valori del CK possono risultare aumentati rispetto a quelli osservati nel periodo invernale.
-Provenienza da Paesi equatoriali: gli individui provenienti da Paesi equatoriali o comunque maggiormente esposti all’irraggiamento solare presentano valori di CK superiori rispetto a quelli osservati nei Paesi occidentali.
Condizioni sistemiche associate a IperCKemia.
Miosite virale acuta. Si caratterizza per l'insorgenza acuta di mialgie arti inferiori e difficoltà/rifiuto della deambulazione, sempre preceduta da sintomatologia simil-influenzale, e marcata iperCKemia, leucopenia con linfocitosi. In questo caso vanno ricercati quei virus con un particolare tropismo muscolare, quali virus influenzali e parainfluenzali, Coxsackievirus, Echovirus, Adenovirus, Herpesvirus.
-Alterata funzione della tiroide. E' frequente il riscontro di valori elevati di CK legati a un cattivo funzionamento della ghiandola tiroide, spesso coinvolta in processi autoimmuni (tiroidite di Hashimoto). Sia l’ipofunzione (ipotiroidismo) che l’iperfunzione tiroidea (ipertiroidismo) possono accompagnarsi a valori elevati di CK. In particolare, nell'ipotiroidismo, nei casi più severi si può accompagnare a sintomi di miopatia (dolori muscolari, crampi, ipostenia muscolare, riflessi ridotti) mentre nei casi più lievi vi può essere un aumento del CK che può permanere per diversi mesi anche dopo trattamento.
Questa condizione può essere facilmente trattata farmacologicamente, con ripristino della funzione tiroidea e normalizzazione dei valori dell’enzima.
-Alterazioni elettrolitiche acute (ipokaliemia, ipernatriemia…). Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico possono accompagnarsi ad aumenti del valore totale della CK, che rientrano nella norma, una volta corretto lo squilibrio.
-Celiachia: in circa il 7% dei soggetti celiaci si possono riscontrare livelli di CK sierico alterato associato ad ipertransaminasemia.
-Connettivopatie (sclerodermia, LES, PSH..)
-Predisposizione all’ipertermia maligna. L’ipertermia maligna è una patologiafarmacogenetica potenzialmente letale, nella quale anestetici volatili e miorilassanti alterano l’omeostasi del calcio a livello muscolare scheletrico, sviluppando una condizione di elevata temperatura corporea. I soggetti predisposti non manifestano di solito alcuna sintomatologia, ma possono presentare iperCKemia. Per tale motivo, il dosaggio della CK è stato reso obbligatorio prima di ogni intervento chirurgico, in anestesia generale.
Il riscontro di valori elevati di CK non significa che il soggetto non possa essere operato, ma che dev’essere sottoposto a un protocollo di anestesia sicura. Tale protocollo è stato redatto in accordo tra l’AIM (Associazione Italiana di Miologia) e la SIARTI (Società Italiana di Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva) e pubblicato sui siti web di entrambe le Associazioni (www.miologia.it; www.siaarti.it )
-Infarto acuto del miocardio. Tale condizione è di solito accompagnata da una sintomatologia evidente (dolore precordiale, sudorazione ecc.). L’aumento del CK totale in questi casi è dovuto ad un precoce aumento del CK-MB che si riscontra in circolo, già dopo 4-6 ore dall’insorgenza della sintomatologia dolorosa, raggiunge il massimo tra le 16 e le 20 ore, e di solito rientra nei limiti entro le 48 ore, a meno che non vi sia un aumento dell’area infartuata.
Nei pazienti asintomatici con iperCKemia, dopo avere escluso una familiarità ed eventuali patologie cardiache, è necessario avere conferma del dato, ripetendo il dosaggio per almeno tre volte, a distanza di un mese l’una dall’altra, in condizioni di riposo evitando l'attività fisica per almeno una settimana. Verificare inoltre che non ci siamo stati traumi recenti o ripetute iniezioni intramuscolari, escludere disfunzioni tiroidee, malattia celiaca, connettivopatie, ed eventuali assunzioni di farmaci.
Malattie neuro-muscolari associate a IperCKemia
Un aumento dei valori della CK può essere presente sia nelle forme acquisite di malattie muscolari (dermatomiositi, polimiositi) che nelle forme genetiche (distrofie muscolari, distrofie muscolari congenite, miopatie congenite, miopatie metaboliche, amiotrofie spinali ecc.). In queste ultime inoltre bisogna distinguere tra le patologie con iperCKemia acuta (alcune miopatie metaboliche) e quelle con iperCKemia cronica (distrofie muscolari ed in genere miopatie primitive).
L’aumento dei valori è variabile, da 2-3 volte il valore massimo normale, come può verificarsi in caso di miopatie congenite, fino a 50-100 volte, come si osserva nelle diverse forme di distrofia muscolare, la più grave e diffusa delle quali è la distrofia muscolare progressiva di Duchenne.
Da segnalare inoltre che il riscontro di valori modicamente elevati di CK può essere indicativo nelle donne della condizione di portatrice di distrofia di Duchenne.
In tutti questi casi è consigliabile rivolgersi presso Centri Specializzati di Terzo livello.
Una flow-chart sul comportamento da seguire in caso di riscontro di iperCKemia, associata o meno a sintomatologia muscolare, è stata elaborata da differenti gruppi di ricerca ed è utile nella pratica clinica ambulatoriale (Morandi et al, 2006; Kyriakides et al. 2010; Silvestri & Wolfe 2013).
Bibliografia
Morandi L, Angelini C, Prelle A, Pini A, Grassi B, Bernardi G, Politano L, Bruno C, De Grandis D, Cudia P, Citterio A.
High plasma creatine kinase: review of the literature and proposal for a diagnostic algorithm.
Neurol Sci. 2006 Nov;27(5):303-11. Review.
Kyriakides T, Angelini C, Schaefer J, Sacconi S, Siciliano G, Vilchez JJ, Hilton-Jones D; European Federation of Neurological Societies.
EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia.
Eur J Neurol. 2010 Jun 1;17(6):767-73.
Silvestri NJ, Wolfe GI.
Asymptomatic/pauci-symptomatic creatine kinase elevations (hyperckemia).
Muscle Nerve 2013; 47: 805–815
*Centro Traslazionale di Miologia, Istituto Giannina Gaslini, Genova
**Servizio di Cardiomiologia e Genetica Medica, Seconda Università di Napoli, Napoli
Testo aggiornato nel mese di maggio 2018.
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