Distrofia di Emery-Dreifuss

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di Luisa Politano*

La distrofia muscolare di Emery-Dreifuss (EDMD) – così chiamata in omaggio ai clinici che per primi l’hanno descritta nel 1966 – è una patologia ereditaria caratterizzata dalla presenza di:
a) precoce insorgenza di retrazioni a carico dei gomiti, delle anche e della colonna cervicale;
b) compromissione e debolezza dei muscoli omero-peroneali;
c) coinvolgimento cardiaco, rappresentato da patologie del sistema di conduzione, quali blocchi cardiaci e/o aritmie (paralisi atriale).

Genetica della malattia
Nella prima grande famiglia descritta da Emery e Dreifuss nel 1966, erano colpiti solo soggetti di sesso maschile, per cui fu ipotizzata una trasmissione ereditaria legata al cromosoma X, in base al quale le madri portatrici del difetto su uno dei due cromosomi X lo trasmettono al 50% dei figli maschi. Si deve quindi a Daniela Toniolo e al suo gruppo il merito di avere individuato, nel 1994, sul braccio lungo del cromosoma X (in posizione Xq28), il gene responsabile di tale patologia,  chiamato EDM o STA, che codifica per una proteina di peso molecolare 29 kD, chiamata emerina in onore di Alan Emery.

Pochi anni dopo, due gruppi indipendenti di ricerca riportarono che l’emerina è ubiquitariamente espressa in tutte le cellule e localizzata all’interno della membrana nucleare, diversamente da tutte le altre proteine muscolari fino ad allora descritte. Fu pertanto ben presto chiaro che non tutti i  pazienti con quadro clinico di Emery-Dreifuss presentavano mutazioni nel gene EDM e che quindi altri geni dovessero essere chiamati in causa, con meccanismi di trasmissione diversi dall’X-linked, anche perché, nel frattempo, erano state descritte numerose famiglie con pattern [modello, N.d.R.] di trasmissione autosomica, sia dominante che recessiva.
Nel 1999, poi, Gisèle Bonne identificò un secondo gene sul braccio lungo del cromosoma 1 (1q11-q21), il gene LMNA A/C, responsabile delle forme autosomiche di Emery-Dreifuss, il quale codifica per due proteine – le lamine A e C - componenti della lamina nucleare, che interagiscono direttamente con l’emerina.
Di recente sono state segnalate famiglie con fenotipo sovrapponibile alla Distrofia di Emery-Dreifuss legata all’X, ma dovuto a mutazioni nei geni FHL1, e famiglie con EDMD autosomica dominante, dovute a mutazioni nei geni SYNE1, che codifica la nesprina-1 e SYNE2 che codifica la nesprina-2.

Il quadro clinico
Il quadro clinico della distrofia di Emery-Dreifuss è estremamente eterogeneo, a seconda del gene e della mutazione che l’hanno provocata. In pratica possiamo distinguere un fenotipo ad espressione muscolare e cardiaca – tipico dell’Emery-Dreifuss da difetto di emerina – e un quadro clinico più eterogeneo (con fenotipo variabile), di volta in volta caratterizzato dalla prevalente espressione muscolare, dal coinvolgimento misto muscolare e cardiaco, dalla prevalente espressione cardiaca o dalla presenza di ipercKemia isolata, nell’Emery-Dreifuss da difetto di lamina A/C. A questi si è aggiunto recentemente un ulteriore fenotipo, sia muscolare che cardiaco, ad esordio infantile.

Emerinopatia
Al suo esordio, la distrofia di Emery-Dreifuss da difetto di emerina può presentarsi con il quadro clinico di una distrofinopatia di Becker, con lenta evoluzione del coinvolgimento muscolare, prevalentemente a carico dei muscoli omero-peroneali. Se ne differenzia, invece, per la precoce insorgenza – molto prima della debolezza muscolare – di retrazioni a carico dei gomiti e delle anche e per la rigidità del collo e del rachide in toto (rigid spine), che compaiono di solito nella prima decade di vita.
Con l’avanzare dell’età, poi, la mobilità dei pazienti è nettamente limitata, ma la maggior parte di essi conserva a lungo la deambulazione autonoma. In età adulta può esserci una stabilizzazione dell’interessamento muscolo-scheletrico.
Il coinvolgimento cardiaco conseguente all’assenza di emerina a livello del cuore è caratterizzato dalla precoce insorgenza – di solito all’inizio della seconda decade di vita – di bradicardia, con evoluzione verso la paralisi atriale o il blocco atrio-ventricolare. Ne consegue la necessità di impianto di pacemaker, per prevenire la morte improvvisa. L’evoluzione verso la cardiomiopatia dilatativa – caratteristica delle distrofinopatie –  è tardiva e piuttosto rara.

Laminopatia
Come già accennato, la distrofia di Emery-Dreifuss da difetto di lamina A/C può presentarsi con  differenti quadri clinici:
- Distrofia dei cingoli (LGMD1B);
- LGMD1B associata a cardiomiopatia;
- Cardiomiopatia isolata;
- IpercKemia isolata;
- Esordio congenito.
L’interessamento del muscolo scheletrico è prevalente nella forma di LGMD1B, con quadri clinici di grave compromissione muscolare, che costringe i pazienti in carrozzina, a partire dalla terza decade di vita. L’interessamento cardiaco è spesso più tardivo (terza-quarta decade di vita) e compare con il quadro dei disturbi del sistema di conduzione. In tal senso va segnalato che i disturbi cardiaci spesso costituiscono un reperto isolato, in assenza di un’evidente compromissione muscolare scheletrica e di valori elevati del CK (creatinkinasi).

Nelle forme ad esordio congenito, le retrazioni e la debolezza muscolare sono presenti sin dalla nascita e si caratterizzano per una prevalente debolezza dei muscoli del collo (capo cadente); i bimbi hanno inoltre difficoltà ad acquisire sia la stazione seduta che quella eretta autonoma. La diagnosi differenziale si pone con le altre forme di distrofia muscolare congenita, associata o meno a difetto di merosina. Da segnalare in queste forme la precoce insorgenza di disturbi del ritmo cardiaco ed una maggiore incidenza di morte improvvisa cardiaca. Studi longitudinali sul coinvolgimento cardiaco in queste patologie hanno mostrato inoltre che i pazienti affetti da Emery-Dreifuss, sia legata al cromosoma X che autosomica, sono a rischio di morte improvvisa non solo per bradicardia, ma anche per tachiaritmie (fibrillazione/flutter atriale).

Sono stati infatti segnalati casi di morte improvvisa in pazienti impiantati con pacemaker, in assenza di disfunzione ventricolare sinistra. Queste aritmie spesso anticipano la paralisi atriale e sono causa di eventi trombo-embolici importanti e disabilitanti (ictus) anche in giovane età. Non è invece frequente l’evoluzione verso la cardiomiopatia dilatativa, ma nei casi in cui si manifesta, essa può assumere una maggiore gravità.
Il coinvolgimento cardiaco e quello muscolare non sembrano strettamente correlati, perché casi di grave cardiomiopatia possono – come già si è detto – verificarsi in un contesto di assente o minima compromissione muscolare.
La gestione di questa patologia rappresenta per altro uno degli esempi più evidenti di multidisciplinarietà, per l’evidente necessità di una stretta collaborazione tra miologi e cardiologi, per il regolare follow-up cardiomiologico dei pazienti [il follow-up è una serie di controlli periodici e programmati, N.d.R.].
Limitato e tardivo, infine, è l’interessamento respiratorio in entrambe le forme.
Nei casi di Emery-Dreifuss causati da mutazioni nel gene FHL1A, oltre alla triade classica erano presenti altri segni e sintomi, quali dismorfologia del volto, scoliosi toracica, bassa statura, brachidattilia, deformità toraciche ed atresia-ipoplasia polmonare o stenosi della valvola polmonare.

I controlli necessari
Da quanto sopra esposto, è chiaro che il paziente con distrofia di Emery-Dreifuss – per l’alto rischio di morte improvvisa cui può andare incontro – richiede l’adozione di un particolare protocollo di follow-up che prevede, accanto ai controlli clinici miologici, controlli cardiologici periodici, almeno semestrali, che includano la visita clinica, l’elettrocardiogramma standard e dinamico secondo Holter, e l’ecocardiogramma.
L’Holter assume particolare importanza per evidenziare eventuali turbe del ritmo (bradicardiablocchifibrillazionetachiaritmie ecc.). In questi casi il paziente va indirizzato agli specialisti aritmologi, per uno studio elettrofisiologico invasivo, che valuti la necessità di impianto di pacemaker o di defibrillatore.

Esami di laboratorio e diagnosi
Il dosaggio del CK mostra valori variabili, da normali (più frequentemente nelle forme autosomiche), ad aumentati (due-cinque volte il valore massimo normale) nelle forme legate al cromosoma X. Utile in questi pazienti è anche un attento monitoraggio degli elettroliti (Na+, K+, Mg++ [rispettivamente di sodio, potassio e magnesio, N.d.R.]), per correggere eventuali squilibri 
che possono favorire l’insorgenza di aritmie.
La diagnosi, sospettata in base al quadro clinico, nei casi tipici può essere confermata mediante indagine molecolare dei geni EDM e/o LMNA A/C, che metteranno in evidenza le mutazioni responsabili della comparsa della malattia oppure mediante studio immunoistochimico di Western Blot delle proteine emerina e lamina A/C (tramite anticorpi specificamente disegnati) su campioni di tessuto muscolare ottenuti mediante biopsia. In caso di mancata sintesi della proteina, entrambe le metodiche evidenzieranno l’assenza di emerina/lamina a livello della membrana nucleare. Sia l’emerina che la lamina possono essere studiate anche su biopsie cutanee, con risultati sovrapponibili.
Nei casi con esclusivo/prevalente interessamento cardiaco, la diagnosi deve essere sospettata nei casi di aritmie (bradicinetiche e/o tachicinetiche) in soggetti giovani, con cuore strutturalmente indenne. Nei casi infine ad esordio congenito, la diagnosi va sospettata quando la patologia si accompagna a quadri di aritmia cardiaca non giustificabili.

Terapie e trattamenti
La terapia in corso di distrofia di Emery-Dreifuss dipende dal quadro clinico. In presenza di retrazioni che limitino l’attività motoria del paziente, sono consigliabili interventi di tenotomia cutanea multipla [allungamento del tendine, N.d.R.], mentre, in caso di notevole debolezza dei muscoli del collo e capo cadente, trova indicazione l’artrodesi della colonna cervicale [fissazione delle vertebre cervicali].
La terapia cardiologica si avvale dell’uso di betabloccanti, per ridurre la frequenza cardiaca, o più frequentemente dell’impianto di pacemaker e/o di defibrillatore. Nei casi poi di evoluzione verso una cardiomiopatia dilatativa, troverà indicazione la terapia con digitale, ace-inibitori, diuretici; la terapia anticoagulante è utile nei casi di aritmie atriali (fibrillazione/flutter), per la prevenzione degli episodi trombo embolici e nei pazienti impiantati che presentano alterazioni della contrattilità cardiaca. La somministrazione di potassio e magnesio è indicata nei casi di carenza elettrolitica e sempre nel periodo estivo.
C’è un grosso dibattito, al momento, sull’opportunità di impianto preventivo di un defibrillatore intracardiaco (ICD), in tutti i pazienti nei quali sia stata evidenziata una mutazione nel gene della lamina A/C. Attualmente la tendenza internazionale prevalente è quella di valutare la possibilità dell’impianto elettivo di un defibrillatore in tutti i pazienti con mutazioni nel gene della lamina A/C che necessitino di un pacemaker.

Consulenza genetica
L’identificazione delle mutazioni nei geni EDM/LMNA permette lo screening dei soggetti a rischio e la diagnosi prenatale di feto affetto, ove richiesta.
Nelle forme legate all’X, come già esposto, le madri sono di solito portatrici del difetto e possono trasmetterlo al 50% dei maschi, che risulteranno affetti, e al 50% delle femmine, che risulteranno a loro volta portatrici. In una piccola percentuale di casi, la malattia può presentarsi per la prima volta in una famiglia, per effetto di una mutazione de novo.
Le portatrici di distrofia di Emery-Dreifuss legata al cromosoma X sono di solito asintomatiche dal punto di vista muscolare, ma possono presentare alterazioni cardiache simili a quelle dei figli, seppure più tardive (quarta, quinta decade di vita). Anch’esse richiedono l’impianto di un pacemaker/defibrillatore che le protegga dalla morte improvvisa cardiaca.
Nelle forme autosomiche da mutazioni nel gene della lamina A/C, entrambi i genitori possono presentare il difetto nel proprio patrimonio ereditario e trasmetterlo al 50% dei figli, indipendentemente dal sesso. In questi casi coloro i quali presentano la mutazione devono essere considerati affetti. E tuttavia – data l’ampia variabilità del quadro clinico – spesso il genitore che ha trasmesso il gene difettoso può rimanere asintomatico fino a tarda età. Anche nelle forme autosomiche, in circa il 30-50% dei casi, la mutazione negli affetti è de novo.
*Servizi di Cardiomiologia e Genetica Medica, Seconda Università di Napoli.
Testo redatto nell'agosto 2012 e aggiornato nel novembre 2015. 

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento Commissione Medico-Scientifica UILDM (Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

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