Disferlinopatie

share on:

di Luisa Politano*

Le disferlinopatie (Limb Girdle Muscular Dystrophy 2B o LGMD2B) appartengono al vasto ed eterogeneo gruppo delle distrofie muscolari dei cingoli ad ereditarietà autosomica recessiva, trasmesse cioè da un’alterazione del DNA presente in entrambi gli elementi della coppia di cromosomi. A tali patologie abbiamo già dedicato un ampio approfondimento generale in DM 170 (pp. 41-44) al quale rimandiamo.

Per quanto poi riguarda il termine disferlinopatia, esso deriva dal fatto che la malattia è provocata da mutazioni nel gene della disferlina, posto sul braccio corto del cromosoma 2 (2p12-14), che ha un proprio omologo nel fattore spermatogenetico fer-1, nella Caenorhabditiselegans, piccolissimo organismo animale, molto usato negli studi biomolecolari. Il corrispondente prodotto proteico - anch’esso chiamato disferlina - è una proteina transmembrana di 230 Kb [il Kb è il chilo coppia-base, unità dimisura usata in genetica, pari a mille nucleotidi, N.d.R.], coinvolta nei processi di riparazione delle membrane, nella differenziazione dei mioblasti e nella tubulogenesi.

Quadro clinico
Dal punto di vista fenotipico, la disferlinopatia può presentarsi con differenti quadri clinici:

  • distrofia muscolare dei cingoli (LGMD2B);
  • miopatia di Miyoshi (MM);
  • miopatia distale con iniziale coinvolgimento
  • del muscolo tibiale anteriore (il muscolo della faccia anteriore della gamba) (DMAT);
  • iperCKemia isolata;
  • sindrome da spina rigida (RSS).

La LGMD2B è caratterizzata dalla prevalente debolezza e atrofia muscolare di entrambi i cingoli (pelvico e scapolare), che di solito insorge nella seconda decade di vita, più raramente nella terza e nella quarta. La MM è una distrofia distale ad esordio nell’età adulta, caratterizzata dal prevalente interessamento dei muscoli del polpaccio. La DMAT è anch’essa una distrofia distale, caratterizzata però dal prevalente interessamento dei muscoli del compartimento anteriore degli arti inferiori.
L’iperCKemia isolata è di frequente riscontro nei cosiddetti “casi preclinici”, ove il dato emerge in età precoce, quasi sempre su base occasionale. Infine, la RSS è una distrofia congenita caratterizzata da rigidità della colonna vertebrale, debolezza muscolare e problemi respiratori. La LGMD2B è la forma più frequente di distrofia dei cingoli nei Paesi occidentali e in Giappone, subito dopo la calpainopatia. Di solito i pazienti riferiscono un normale sviluppo delle tappe motorie. I sintomi all’esordio consistono in difficoltà nel correre e nel salire le scale ed è presente un’andatura particolare, caratterizzata dal precoce coinvolgimento dei muscoli della faccia posteriore delle cosce e delle gambe (adduttori, gastrocnemi e soleo). I muscoli del cingolo superiore (spalla e braccio) vengono invece coinvolti più tardivamente, specialmente il sopra e sottospinato e il bicipite.

Nelle fasi iniziali della malattia, i pazienti possono presentare solo una lieve debolezza prossimale del cingolo superiore (scapoloomerale), anche se tecniche di risonanza magnetica nucleare muscolare sono in grado di evidenziare precocemente anche il coinvolgimento del cingolo pelvico. Nell’ambito di un’ampia variabilità fenotipica, sono state segnalate anche forme ad esordio congenito, forme insorte dopo i settant’anni e casi di portatori sintomatici. Da segnalare inoltre che la diagnosi di disferlinopatia può riguardare pazienti che fino a pochi mesi prima dell’insorgenza della debolezza muscolare avevano praticato attività sportiva, spesso a livello agonistico.

Tale pregressa attività - così come la presenza di un quadro infiammatorio a livello di biopsia muscolare - influenza negativamente il decorso e l’evoluzione della patologia.

La malattia progredisce velocemente dopo i vent’anni, portando alla perdita dell’autonomia motoria e alla seduta in carrozzina. I livelli di creatinchinasi (CK) sono molto elevati (fino a cinquanta volte il valore massimo normale), paragonabili a quelli che si osservano nelle distrofinopatie, ma a differenza di queste ultime, essi permangono elevati per lungo tempo negli anni. Il coinvolgimento cardiaco è raro, mentre circa il 50% dei pazienti va incontro a problemi respiratori, di grado variabile.

Genetica
Il gene della disferlina è composto da cinquantacinque esoni. La maggior parte delle mutazioni riscontrate consistono in piccole sostituzioni o piccole inserzioni/delezioni (indels), che rendono necessaria un’analisi dell’intera sequenza genica per essere identificate. Da ciò si evince come l’indagine molecolare del gene della distrofina, per confermare un sospetto diagnostico, sia piuttosto lunga, complessa e non sempre fruttuosa. Dall’analisi di ampie casistiche di pazienti, si è infatti capito che entrambe le mutazioni causa di malattia sono identificate nel 70-80% dei casi, una sola mutazione nel 10-20% dei pazienti e nessuna mutazione in circa il 5-10% dei pazienti.

Questi dati possono essere spiegati con l’inadeguatezza delle tecniche impiegate per evidenziare mutazioni introniche nascoste, con la presenza di mutazioni in altri geni, con ampi riarrangiamenti intragenici oppure ancora con condizioni di eterozigosità sintomatica. Contrariamente a quanto dimostrato nel gene della distrofina, non esistono “punti caldi” (hotspots) di mutazione, ma tutti gli esoni (tranne 1bis, 5a e 40a) possono essere coinvolti. Mutazioni particolari, causa di un “effetto fondatore”, sono presenti solo in poche piccole comunità.

Lo screening genetico effettuato con regolarità è un passaggio di particolare importanza, sia per l’accuratezza diagnostica, sia per la consulenza genetica e per approntare un trattamento “personalizzato”. 

Diagnosi
La diagnosi - sospettata su base clinica, guardando alle caratteristiche del coinvolgimento dei gruppi muscolari di cui si è detto in precedenza - si fonda sul riscontro dell’assenza completa o parziale di disferlina a livello del muscolo, ottenuto mediante biopsia muscolare e dimostrabile con metodiche di immunofluorescenza (IF) o di Western Blotting (WB).

Quest’ultima si è dimostrata più affidabile nel cogliere le variazioni quantitative della proteina, essendo in grado di identificare quantità minori o uguali al 50%, rispetto all’IF. È stato inoltre dimostrato che esiste una correlazione inversa tra quantità di disferlina al WB e tasso di successo nell’identificazione delle mutazioni.

Infatti, l’assenza completa di disferlina più facilmente correla con la possibilità di identificare entrambe le mutazioni nel gene della disferlina.

Recentemente, un gruppo di ricerca coordinato da Noemi De Luna ha dimostrato la presenza di disferlina anche nei monociti [cellule delsangue che fanno parte dei globuli bianchi,N.d.R.], e messo a punto una metodica non invasiva per lo studio di tale proteina. Questo sistema consente di giungere a una diagnosi anche nei casi in cui il paziente rifiuti la biopsia muscolare, oppure quando l’atrofia muscolare, negli stadi avanzati della malattia, non consenta il prelievo.

Da segnalare infine che le disferlinopatie sono le uniche patologie primitive del muscolo a mostrare a livello di biopsia la presenza di un quadro infiammatorio. Tuttavia, a differenza delle forme infiammatorie pure (polimiositi, dermatomiositi), esse non presentano un incremento dell’espressione di MHC-I, complesso di istocompatibilità tipico dell’infiammazione.

Trattamenti e ricerche
Come per tutte le malattie muscolari di origine genetica, purtroppo non esiste ancora, al momento, un trattamento causativo. Tuttavia, numerosi tentativi terapeutici sono stati effettuati sui pazienti con alterni risultati. Il trattamento con il corticosteroide Deflazacort, condotto in Germania su venticinque pazienti deambulanti, non ha mostrato dopo un anno alcun miglioramento nella forza e nella funzione muscolare. Invece, il trattamento con l’immunosoppressore Rituximab ha avuto un effetto favorevole in due pazienti pazienti trattati. Analogamente un aumento dell’espressione della disferlina è stato riscontrato nei monociti di pazienti con disferlinopatia trattati per 1 anno con vitamina D3OH, verosimilmente ascrivibile al legame del recettore della vitamina 3 con il promotore della disferlina. Entrambe queste terapie necessitano di essere validate su un numero maggiore di pazienti prima di un’applicazione clinica su larga scala.

Progetti clinici sono attualmente in corso, allo scopo di censire il numero di pazienti con tale patologia nel mondo, di conoscere meglio la progressione della malattia nel tempo e di chiarirne la patogenesi. Altri progetti, poi, si basano su tentativi di terapia genica, mediante l’uso di AVV (virus adeno-associati) o di un gene più piccolo dell’originale (minidisferlina) o anche di tecniche di exon-skipping, sulla scia di quanto si sta facendo per la distrofia di Duchenne.
*Servizio di Cardiomiologia e Genetica Medica - Seconda Università di Napoli.
Testo aggiornato nel mese di gennaio 2016.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento Commissione Medico-Scientifica UILDM (Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

Ritratto di admin

Margaret

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut at vulputate sem, at efficitur nibh. Aliquam sit amet nulla vel ipsum ornare commodo a a purus