Atassia di Friedreich

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di Filippo Maria Santorelli*

L’atassia di Friedreich (AF) è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva che provoca atassia (cioè mancanza di coordinazione nei movimenti), dovuta a degenerazione del midollo spinale e del cervelletto (un’importante “centralina di controllo” del movimento). Si tratta della più comune eredoatassia recessiva, con una prevalenza di circa 1 persona su 50.000 in Europa, senza distinzione di sesso e con una frequenza dei portatori sani di circa un individuo su 100-150.
Di solito, l'inizio dei sintomi è durante l'adolescenza (media 15 anni, SD 8 anni) con instabilità del cammino. Alcuni individui cercano prima un aiuto medico per la scoliosi. Un quinto dei pazienti è più giovane di 5 anni all'insorgenza. La presenza di diabete e/o cardiomiopatia ipertrofica ha un impatto negativo sulla sopravvivenza.

Come e quando si manifesta
La malattia si manifesta con disturbi della coordinazione della posizione eretta (atassia del tronco), dei movimenti (atassia delle estremità), dell’articolazione della parola (disartria), associati ad altri segni neurologici (abolizione dei riflessi, disturbi della sensibilità profonda, segno di Babinski, piede cavo e scoliosi). Importanti complicazioni extra-neurologiche sono rappresentate da diabete mellito e cardiomiopatia ipertrofica che talora rappresenta la manifestazione all’esordio, specie nei bambini più piccoli, anche quando i segni neurologici sono più sfumati.
Nella maggioranza dei casi, il sintomo iniziale è l’atassia alla deambulazione: entrambe le gambe sono colpite e la marcia è progressivamente lenta e goffa, fenomeno che spesso si manifesta dopo che si è sviluppata una normale capacità di camminare. L’atassia può essere associata con difficoltà alla stazione eretta e nella corsa.
La malattia si evolve progressivamente e dopo dieci/vent’anni la persona non è più in grado di camminare autonomamente. Il tempo medio alla perdita di un cammino indipendente è di 8 anni. I pazienti di solito sono confinati su una carrozzina dopo una durata media di malattia di 11-15 anni. L'inizio della malattia prima dell'età di 20 anni e il coinvolgimento cardiaco sono associati a una progressione più rapida dei sintomi neurologici. È interessante notare che i sintomi clinici non procedono allo stesso ritmo. La disartria si manifesta entro 10-15 anni e il diabete entro 16 anni, mentre la perdita della propriocezione richiede più di 40 anni per svilupparsi. L'aspettativa di vita è migliorata notevolmente negli ultimi anni. Le cause tipiche della morte sono la polmonite di aspirazione, le complicanze cardiache (60%), il coma diabetico, la sequela delle ictus o di un trauma vista la facilità alle cadute. Il coinvolgimento cardiaco riguarda principalmente i pazienti giovani sotto i 40 anni. Essa rappresenta circa la metà dei decessi in stadi avanzati della malattia. L'ecocardiografia può rivelare l'ipertrofia ventricolare sinistra. L’elettrocardiogramma illustra ampie inversioni dell’onda T, che sono praticamente presenti in tutti i pazienti, e segni di ipertrofia ventricolare si osservano all’ecocardiogramma Pertanto, ogni paziente di AF dovrebbe essere regolarmente seguito per la malattia cardiaca. La prevalenza del diabete nei pazienti affetti da AF varia tra l'8 e il 49%. La giovane età di insorgenza e la durata della malattia aumentano il rischio di diabete. La scoliosi è considerata tipica nella AF. La sua prevalenza varia tra il 33 e il 100% a seconda degli studi. Solo la metà dei casi mostra una progressione nel tempo. Allo stesso modo, le deformità del piede (pes cavus, pes planus) possono interferire in modo significativo con la mobilità nel 55-90% dei pazienti.

Responsabile è la fratassina
La causa dell’AF è la mutazione del gene FXN localizzato sul cromosoma 9q13 e codificante la proteina fratassina. La diagnosi è possibile mediante analisi genetica con l’individuazione, nel 97% dei casi, di un’espansione anomala e instabile di una tripletta GAA nell’introne 1 del gene. Nel restante 3% dei casi, si osservano invece mutazioni puntiformi (raramente delezioni) del gene su un allele, in associazione con un’espansione patologica della tripletta GAA sull’altro allele.
È stata rilevata una correlazione tra la gravita dei deficit neurologici e l’entità della ripetizione della tripletta GAA, tra cui la relazione inversa tra il numero di triplette e l’età di inizio della malattia o l’età della perdita della deambulazione e in una certa misura la gravita della cardiomiopatia.

La malattia è dovuta dunque alla diminuzione e al malfunzionamento della fratassina, che localizza alla matrice mitocondriale dove è associata alla membrana mitocondriale interna. I mitocondri sono fondamentali per il normale funzionamento delle cellule. Non sono solo coinvolti nel metabolismo energetico, ma anche nel metabolismo del calcio, nella corretta protezione delle proteine, nel trasporto dell'assone e nell'omeostasi del trasmettitore sinaptico. La fratassina è implicata in numerosi processi cellulari, che vanno dall’apporto del ferro all’assemblaggio degli ISC (complessi proteici contenenti gruppi ferro-zolfo, facenti parte della catena respiratoria mitocondriale), al deposito del ferro in condizioni di eccesso, fino alla funzione di controllore per lo stress ossidativo intracellulare. Si ipotizza che abbia la funzione di “sensore del ferro”, ossia di regolatore nella formazione dei gruppi ferro-zolfo, ciò che condiziona la formazione di stress ossidativo e conduce infine alla morte cellulare mediata da eccesso di radicali liberi.
Altrettanto intrigante è la linea di ricerca che vede nell’evento mutazione il la per alterare la funzione dell’RNA e della proteina attraverso modifiche della cromatina (epigenetiche).

Ricerche e trattamenti
Sebbene la mutazione causa di AF sia stata scoperta solo 20 anni fa, ci sono stati già una dozzina di trial clinici il che è impressionante per una malattia rara. L’utilizzo di antiossidanti (come vitamina E/tocoferolo, idebenone/CoQ10, e farmaci di sintesi che li combinano come in EPI-743) sono stati a lungo analizzati ed i primi dati di piccoli trial incoraggianti ma hanno fallito nel raggiungere obiettivi clinici importanti sulla funzione cardiologica e neurologica. Tuttavia, vitamina E ed idebenone sono tuttora assunti da circa il 50% dei pazienti vista la loro sicurezza e un effetto sintomatico minore. Strategie moderne che aumentano i livelli cellulari di fratassina (come l’interferone-alfa e l’eritropoietina) oppure i chelanti cellulari del ferro (deferiprone) hanno condotto a minimi vantaggi nella pratica clinica ed il loro uso è tuttora sub judice.  Modulatori genetici della fratassina che ne incrementano la produzione (es. inibitori delle istone deacetilasi oppure la nicotinamide) sono promettenti nel loro razionale ma hanno generato perplessità per gli effetti collaterali da gestire. Approcci di terapia genica con vettori virali o con oligonucleotidi di sintesi capaci di bloccare l’azione dannosa del tratto GAA patologico e up-regolare la proteina rappresentano un futuro da esplorare nei prossini anni. Altrettanto utili sono una presa in carico con sedute di fisioterapia, logopedia ed ergoterapia che permettano di sfruttare al meglio i potenziali esistenti nel paziente. Combattere la scoliosi è indispensabile per preservare la posizione seduta e migliorare la funzione respiratoria. E ancora, alcuni trattamenti farmacologici sintomatici (miorilassanti) e la fisioterapia permettono di combattere le contratture. Carrozzina elettrica, verticalizzazione appropriata, strumenti per migliorare equilibrio e postura, ed apparecchi per la comunicazione assistita rappresentano infine ausili tecnici utili per garantire una certa autonomia.

Consulenza genetica
Nel caso di patologia recessiva autosomica, sono necessarie due mutazioni, su entrambe le copie del gene (quella ereditata dalla madre e quella ereditata dal padre) per manifestare la patologia. In questo caso i genitori di un individuo affetto sono portatori sani. Due portatori sani hanno una probabilità del 25% di trasmettere la patologia ai figli, indipendentemente dal sesso, mentre nel 50% dei casi avranno figli portatori sani e nel 25% dei casi i figli non avranno ereditato alcuna delle due mutazioni. Per le coppie riconosciute a rischio di AF e che desiderano avere un bambino, può essere proposta la diagnosi prenatale. Il test genetico prenatale è erogabile presso centri diagnostici di terzo livello del Sistema Sanitario Nazionale.
Anche quando una persona viene riconosciuta portatrice dell’alterazione genetica, tenendo conto della trasmissione recessiva, è eccezionale la manifestazione della malattia in due generazioni successive, fatte salve le unioni tra consanguinei.

*Unità Operativa di Neurogenetica, Istituto di Neuropsichiatria Infantile (INPE), IRCCS Fondazione Stella Maris, Calambrone (Pisa). Presidente della Commissione Medico-Scientifica UILDM.
Testo aggiornato nel mese di settembre 2017.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento Commissione Medico-Scientifica UILDM (Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

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