La comprensione dei meccanismi fisiopatologici del muscolo è da sempre al centro degli interessi di Fondazione Telethon per l’impatto di conoscenza sullo sviluppo di terapie per le malattie genetiche muscolari. Negli anni la Fondazione ha sostenuto e promosso numerosi studi e attività mirate a promuovere l’avanzamento della ricerca su questo fronte. Dagli inizi della sua attività, Telethon ha investito in ricerca sulle malattie neuromuscolari oltre 121 milioni di euro, contribuendo alla definizione della diagnosi molecolare e clinica delle malattie neuromuscolari, che negli anni si è fatta sempre più accurata e capillare, e allo sviluppo di approcci terapeutici mirati.
Inoltre, attraverso uno specifico bando, Telethon e UILDM insieme hanno sostenuto una rete di clinici integrata a livello internazionale, in grado di assicurare i migliori standard di cura alle persone con malattie neuromuscolari e creare le condizioni più favorevoli alla sperimentazione clinica su queste patologie .
Per quanto riguarda la ricerca di base e preclinica, sono molti i ricercatori che si stanno impegnando su questi fronti grazie a finanziamenti Telethon: alcuni studi sono concentrati sugli aspetti biochimici e sul ruolo delle varie vie metaboliche intracellulari per la funzionalità del muscolo. Altri approcci sono invece concentrati sulla regolazione dell’espressione genica a livello degli Rna e sul ruolo che alcuni tipi di questa molecola possono avere nello sviluppo muscolare o nella progressione della malattia.
In particolare, gli studi condotti nei laboratori sono mirati alla comprensione dei seguenti ambiti di ricerca:
- la fisiopatologia del muscolo ed i meccanismi di degenerazione e rigenerazione delle fibre muscolari;
- il metabolismo energetico del muscolo ed il ruolo dei mitocondri;
- la degenerazione del motoneurone e dei nervi del sistema nervoso periferico.
I progetti neuromuscolari
Nel 2019 sono stati approvati 8 nuovi progetti, finanziati grazie al Bando Generale Telethon, che riguardano le patologie neuromuscolari.
- Il progetto di Stefania Corti del Centro Dino Ferrari dell’Università di Milano, dal titolo “Modulazione negativa e ripristino di mitofusina 2 (MFN2): terapia genica per trattare la forma dominante di neuropatia periferica di tipo CMT2A”, riguarderà la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2 (CMT2A). L’obiettivo sarà valutare nel modello murino della malattia un approccio terapeutico di terapia genica con vettori AAV9 (gli stessi utilizzati nella terapia appena approvata per l’atrofia muscolare spinale) che al contempo silenzi la versione difettosa della proteina e riattivi quella sana.
- Riguarda sempre la malattia di Charcot-Marie-Tooth, ma la forma di tipo 1B, il progetto “Meccanismi di degenerazione assonale nelle neuropatie a esordio tardivo di tipo CMT1B: vie metaboliche e approcci terapeutici” coordinato da Maurizio D'Antonio dell’Istituto San Raffaele di Milano, in collaborazione con Davide Pareyson dell’Istituto neurologico Carlo Besta. Questa particolare forma di CMT è causata da mutazioni nel gene MPZ e si manifesta come una neuropatia a livello degli assoni (la porzione terminale dei neuroni) o come difetto di produzione della mielina (il rivestimento isolante dei nervi). Il progetto si propone di studiare i meccanismi metabolici e le possibili interazioni tra questi due aspetti patologici, così da identificare potenziali bersagli terapeutici comuni.
- Il progetto “Il ruolo della proteina SMN nella sintesi proteica: implicazioni nell’atrofia muscolare spinale (SMA)”, coordinato da Gabriella Viero del Consiglio Nazionale delle Ricerche di Trento coinvolge come partner anche Marina Boido dell’Università di Torino e sarà focalizzato sulla comprensione del ruolo della proteina mutata in questi pazienti (SMN) nella sintesi proteica: nonostante siano note le cause della SMA e siano anche disponibili dei trattamenti (Nusinersen), non si conosce infatti la sequenza precisa di cambiamenti funzionali e cellulari che portano alla progressione della malattia. Il progetto mira a chiarire nel modello murino come la proteina SMN interagisca con i ribosomi, ovvero i principali organelli responsabili della sintesi proteica. Verrà anche valutato l’effetto dei trattamenti disponibili per la SMA (oligo antisenso simili a Nusinersen) sui difetti della sintesi proteica identificati durante il progetto.
- Sempre di durata triennale sarà il progetto “Studio di approcci farmacologici in grado di bloccare la tossicità della proteina mutata (il recettore degli androgeni) nella malattia di Kennedy” coordinato da Angelo Poletti dell’Università di Milano, in collaborazione con Maria Pennuto dell’Università di Padova. Questa malattia è dovuta a un difetto nel recettore per gli ormoni androgeni: obiettivo dei ricercatori sarà studiare in modelli cellulari e murini una strategia terapeutica che consenta di riparare la proteina mutata nella malattia di Kennedy, privandola della porzione tossica ma al contempo mantenendone le proprietà funzionali della versione normale.
- Si svolgerà all’Università di Padova anche il progetto “La spermidina come nuovo candidato per il trattamento delle miopatie da deficit di collagene VI (SpeCTre-COL6)”, coordinato da Paolo Bonaldo. Obiettivo dei ricercatori sarà studiare nel modello murino e nelle cellule derivate dai pazienti affetti da deficit di collagene VI (distrofia di Ullrich e miopatia di Bethlem) le potenzialità terapeutiche della spermidina, una sostanza naturale (nutraceutico) presente in numerosi alimenti e in grado di attivare l’autofagia, ovvero il processo di pulizia e riciclo all’interno delle cellule di numerosi organi inclusi i muscoli, e già dimostrata dagli stessi ricercatori essere efficace nel recuperare le alterazioni dei muscoli con deficit di collagene VI.
- Come nel bando Telethon-UILDM, anche quello principale ha visto il finanziamento di un progetto sulla distrofia miotonica di tipo 1, quello coordinato da Germana Falcone del Consiglio nazionale delle ricerche di Monterotondo (RM) in collaborazione con Fabio Martelli del Policlinico San Donato di Milano, dal titolo “Editing genetico nella distrofia miotonica di tipo 1: valutazione dell’efficacia, sicurezza ed effetto terapeutico della delezione della ripetizione CTG in un modello murino della malattia”. Il progetto propone di studiare nel modello murino della malattia e in cellule derivate da pazienti un approccio terapeutico basato sull’editing genetico: tramite la tecnica CRISPR/Cas9 i ricercatori proveranno a correggere in modo mirato il difetto genetico responsabile della malattia, ovvero la ripetizione della tripletta nucleotidica CTG nella regione regolatoria del gene difettoso in questi pazienti (DMPK).
- All’Università del Piemonte Orientale "Amedeo Avogadro" di Novara, Armando Genazzani porterà avanti il progetto intitolato “Ricerca di trattamenti farmacologici per la miopatia con aggregati tubulari”, incentrato su una malattia genetica che colpisce prevalentemente i muscoli scheletrici e causata da mutazioni in alcuni geni le cui proteine (canali ionici) controllano il flusso di calcio nelle cellule. Il progetto si propone di studiare in modelli in vitro e in vivo l'efficacia di farmaci, sia già conosciuti che nuovi, in grado di inibire l'attività della proteina mutata e quindi di riportare a livelli normali fisiologici il flusso di ioni calcio nella cellula.
- Infine, Feliciano Protasi dell’Università di Chieti coordinerà il progetto “Ingresso di calcio organulo-mediata (SOCE): ruolo nella funzionalità muscolare fisiologica e patologica”, in collaborazione con Vincenzo Sorrentino dell’Università di Siena. Obiettivo dei ricercatori sarà approfondire i meccanismi alla base della malattia attraverso approcci complementari strutturali, molecolari, cellulari e studi funzionali in modelli murini. L'ipotesi da verificare è l'accumulo di aggregati tubulari nel muscolo malato sia causato da un’alterata omeostasi degli ioni calcio, con conseguente stress del reticolo endoplasmatico.
La XX Convention Scientifica di Fondazione Telethon
Dal 28 al 30 ottobre 2019 si è svolta a Riva del Garda (TN) la XX Convention Scientifica Telethon. Si è trattato di un momento di incontro che ha coinvolto oltre 650 persone tra ricercatori e associazioni di pazienti per presentare i risultati e gli obiettivi raggiunti. Nello specifico, l’obiettivo della Fondazione è quello di fare da catalizzatore per aumentare il più possibile le opportunità di terapia e diagnosi per le malattie genetiche rare, in linea con gli obiettivi da raggiungere entro il 2027 definiti dall’International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC): garantire una diagnosi entro un anno a tutti i pazienti con una sospetta malattia rara se nota, investire nei programmi per le malattie non diagnosticate, approvare 1.000 nuove terapie soprattutto per quelle patologie prive di opzioni terapeutiche e sviluppare metodologie per misurare l’impatto di terapie e diagnosi sulle persone con malattie rare.
Come di consueto, uno dei simposi della Convention è stato interamente dedicato alle malattie muscolari. In particolare si è parlato di distrofia di Duchenne, distrofia miotonica e di varie forme di miopatie. Attraverso 4 presentazioni scientifiche di progetti finanziati da Telethon, sono state affrontate tematiche che hanno evidenziato l’importanza di una diagnosi molecolare non solo per una corretta consulenza genetica alla famiglia, ma anche per dare l’avvio al percorso della ricerca finalizzato alla identificazione di nuove terapie innovative. Anche in questo caso, è emerso, inoltre, quanto sia rilevante preparare gli strumenti della clinica per poter condurre sperimentazioni sui pazienti che diano risultati utili senza perdere tempo.