Miopatie infiammatorie

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di Tiziana Mongini* e Chiara Fiorillo**

Le miopatie infiammatorie rappresentano il gruppo più numeroso di affezioni muscolari acquisite e potenzialmente trattabili. Le prime descrizioni cliniche di queste malattie risalgono alla fine dell’Ottocento e già a quel tempo erano state definite le due forme principali, con e senza interessamento cutaneo.
Si tratta spesso di affezioni causate da una disfunzione del sistema immunitario (sono anche definite disimmuni o autoimmuni) e hanno meccanismi patogenetici simili a quelli che determinano più comuni e note malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide o il lupus eritematoso sistemico. Se ne differenziano perché colpiscono specificamente il tessuto muscolare e per il tipo di danno causato. Clinicamente possono essere difficilmente distinguibili dalle forme di miopatie e distrofie genetiche, ma la diagnosi differenziale è fondamentale per la scelta della terapia.

Forme principali
Sulla base delle caratteristiche cliniche, immunologiche e istopatologiche, si riconoscono attualmente tre gruppi principali di miopatie infiammatorie:
– le polimiositi (PM), che colpiscono solo il muscolo; tra queste si distingue una forma particolare chiamata miopatia necrotizzante autoimmune (NAM);
– le dermatomiositi (DM), ed in particolare la dermatomiosite giovanile (DMG) che interessano cute e muscolo;
– le miositi a corpi inclusi (IBM, da inclusion body myositis), cosiddette per una particolare caratteristica istologica, in quanto presentano deposito di proteine degradate all’interno delle fibre muscolari.
Recentemente stanno emergendo diverse descrizioni in letteratura di forme overlap, cioè di sovrapposizione tra queste categorie in associazione con altre malattie autoimmuni del connettivo (connettivopatie).
Vanno inoltre annoverate tra le miopatie infiammatorie alcune forme che non hanno sempre una vera patogenesi autoimmune come le miositi focali, le miofasciti, le miositi granulomatose e le miositi negli individui sottoposti a trapianto.

Incidenza delle miopatie infiammatorie
L’attuale incidenza delle miopatie infiammatorie viene calcolata intorno a 5-10 casi ogni 100.000 individui, senza differenze nelle varie etnie, con un decorso medio di malattia di due anni nei casi privi di complicazioni, Circa il 20-30% dei pazienti globalmente considerati ha una completa guarigione (in genere i soggetti più giovani), mentre il tasso di mortalità a 10 anni è di circa l’85-89%. Questa percentuale comprende le forme con precoce interessamento cardiaco e quelle correlate a neoplasie maligne con conseguente prognosi negativa.
Le donne sono più colpite degli uomini, mentre i due gruppi di età più frequentemente affetti sono quelli tra i 4 e i 15 anni e tra i 40 e i 70, con alcune differenze tra le varie forme.

Cause
Nelle polimiositi è stato identificato un processo citotossico (cioè di aggressione alla cellula muscolare) attuato da linfociti T che si rivolgono erroneamente contro componenti della superficie della fibra (antigeni di istocompatibilità o MHC) o contro altri organelli intracellulari (nucleo, nucleolo, RNA ecc.), scatenando una cascata di fenomeni distruttivi, che portano a necrosi del tessuto. I fattori che scatenano questa errata risposta infiammatoria non sono noti. In alcuni casi è stata descritta una predisposizione genetica come la presenza di alcuni istotipi di HLA. È possibile che il sistema immunitario venga tratto in errore dalla presenza di virus (ad esempio coxsackie o retrovirus), ma il meccanismo esatto non è noto, come per quasi tutte le malattie disimmuni. Una sottoclasse di polimiositi è rappresentata dalle forme associate a neoplasie, in particolare le seguenti neoplasie possono essere associate a polimiosite, in ordine di frequenza: ovaie> mammella> polmone> pancreas> linfoma non Hodgkin> stomaco> retto e melanoma.

Le dermatomiositi, invece, sono caratterizzate dall’interessamento primario dei piccoli vasi arteriosi e dei capillari del muscolo, che vengono attaccati al loro interno da piccole molecole (fattori del complemento, in particolare il complesso C5-b9) che scatenano la distruzione del vaso attraverso i linfociti B e CD4. Ne consegue una sofferenza del tessuto muscolare per carenza di apporto sanguigno, con microinfarti, atrofia e necrosi per contiguità.
Per quanto riguarda infine le miositi a corpi inclusi, le alterazioni necrotiche delle fibre muscolari e gli infiltrati infiammatori si associano alla presenza di vacuoli degenerativi all’interno delle fibre muscolari che contengono proteine filamentose e granulari, le quali sono indice di un processo di degradazione delle componenti muscolari che si aggiunge alla componente autoimmune per meccanismi ancora non noti.

Manifestazioni cliniche
Queste malattie hanno in genere un esordio subacuto, con progressione in alcune settimane o mesi, prima di arrivare alla forma conclamata.
Il sintomo caratterizzante è la sensazione di stanchezza con debolezza muscolare, che all’inizio della malattia prevale nei distretti prossimali degli arti (quelli vicini all’asse mediano del corpo), ad esempio nel sollevare le braccia, pettinarsi, salire le scale, rialzarsi da terra o da seduti.
Nelle forme più gravi, poi, può essere presente debolezza generalizzata, soprattutto dei muscoli del collo e del tronco e di quelli distali (lontani dall’asse mediano del corpo). I muscoli oculari sono sempre risparmiati e solo raramente sono coinvolti i muscoli facciali. L’insufficienza respiratoria associata ad altri sintomi bulbari è presente solo nelle forme più gravi. Possono esserci infine dolori muscolari, di tipo mialgico. Questi sono in genere subdoli e continui, mai particolarmente acuti. Infatti nel caso di dolore molto intenso e localizzato è opportuno considerare forme di miofascite.

Le dermatomiositi sono caratterizzate, oltre che dai sintomi muscolari descritto, anche dalla comparsa di un eritema cutaneo che coinvolge il viso e il tronco superiore, le mani (soprattutto le nocche delle dita, con i tipici noduli ispessiti) e altre grandi articolazioni (ginocchia, gomiti). Inoltre, in queste forme – più spesso che nelle polimiositi – si ritrovano febbricola, problemi cardiaci, disturbi gastrointestinali e polmonari (interstiziopatie). Nelle forme giovanili un sintomo caratteristico è la modificazione del carattere che può manifestarsi con particolare svogliatezza nelle attività quotidiane, ritiro sociale, irritabilità e scarsa accettazione delle frustrazioni. Nei bambini queste manifestazioni possono anche precedere la comparsa della malattia.

Infine, nella miosite a corpi inclusi, che colpisce in genere individui maschi di età più avanzata, oltre i 50 anni, la debolezza muscolare inizia caratteristicamente nei distretti distali degli arti superiori, con difficoltà ad estendere la mano, e in quelli prossimali degli arti inferiori, coinvolgendo più precocemente rispetto alle polimiositi i muscoli del tronco e della deglutizione. La disfagia infatti può essere un sintomo frequente (50%) e anche la debolezza del collo e della schiena con tendenza a piegarsi in avanti (camptocormia). Purtroppo questa forma risponde meno alla terapia e tende a cronicizzare.

Diagnosi
La diagnosi di miopatia infiammatoria deve essere formulata il più precocemente possibile, per poter iniziare la terapia prima che il danno muscolare sia troppo avanzato.
Il riconoscimento delle dermatomiositi è più rapido e immediato, per la presenza delle caratteristiche lesioni cutanee. Le forme muscolari pure, invece – soprattutto quelle a decorso più lento – possono essere difficili da distinguere da numerose altre malattie muscolari, come ad esempio alcune forme di distrofia con componente infiammatoria o alcune miopatie metaboliche. La diagnosi precisa, quindi, può richiedere più tempo e un più alto numero di indagini strumentali.
Gli esami di laboratorio in genere evidenziano un aumento dei parametri infiammatori (VES, proteina C reattiva, immunoglobuline) e degli enzimi muscolari (CK, LDH).
L’elettromiografia (EMG), permette di escludere l’interessamento del nervo periferico o del motoneurone, evidenziando inoltre la caratteristica attività “irritativa” delle forme infiammatorie.

L’esame diagnostico più importante è comunque la biopsia muscolare, che va eseguita prima dell’inizio della terapia poiché quest’ultima può mascherare il quadro istologico e fuorviare la diagnosi. La biopsia muscolare consente anche una diagnosi differenziale tra le varie forme per la presenza di alterazioni specifiche di tipo necrotico nelle polimiositi, di una tipica degenerazione alla periferia del muscolo nelle dermatomiositi e di inclusioni all’interno della fibra muscolare nelle miositi a corpi inclusi. Inoltre con specifiche colorazioni è possibile differenziare i diversi sottotipi di cellule infiammatorie presenti nel muscolo e la loro localizzazione, ad esempio nei vasi o nel tessuto che circonda il muscolo o tra le fibre. Queste informazioni possono essere utili per decidere la terapia più efficace.

Negli ultimi anni si stanno rendendo disponibili anche dei test per dosare specifici auto-anticorpi nel siero dei pazienti . La presenza di questi auto-anticorpi permette da un lato di confermare la patogenesi  autoimmune (sono infatti assenti nelle distrofie e miopatie genetiche) e dall’altro distinguere le varie forme, fornendo cosi indicazioni prognostiche e terapeutiche specifiche.
Si riconosco infatti auto-anticorpi specifici per le polimiositi (anti Jo), le miositi necrotizzanti (anti SRP), le dermatomiositi (anti Mi2), diversi dagli auto-anticorpi associati invece alle forme di sovrapposizione con altre connettiviti e a tumori (anti-TIF-1γ anti-NXP-2).

Infine la risonanza magnetica (RMN) con specifiche sequenze dedicate al muscolo può essere utilizzata per identificare la presenza di edema e infiammazione nei ventri muscolari. Può anche essere utile per capire la gravità ad esempio se le alterazioni muscolari sono iniziali o avanzate (sostituzione fibrosa) e per definire i muscoli più colpiti (ad esempio i muscoli distali nella miosite a corpi inclusi). Nei casi più difficili da diagnosticare la RMN può guidare la scelta del muscolo per la biopsia, selezionando il muscolo con il maggior grado di infiammazione ma non in fase avanzata di atrofia.

Diagnosi differenziale
In primo luogo va posta con le forme secondarie ad altre malattie internistiche (collagenopatie, endocrinopatie, sindromi da malassorbimento, sarcoidosi, alcolismo, vasculiti) o all’assunzione di farmaci o sostanze tossiche (chemioterapici, penicillamina, farmaci ipocolesterolemizzanti). Forme di distrofia muscolare geneticamente determinate possono presentare sintomi simili alle miositi infiammatorie e va ricordato che nelle biopsie muscolari di alcune distrofie genetiche non è raro trovare segni di infiammazione.

Terapia
Il farmaco di prima scelta per le polimiositi e le dermatomiositi è il prednisone, che va prescritto ad alto dosaggio (1-1,5 mg/Kg/die) in un’unica somministrazione al mattino dopo colazione. Esistono vari schemi terapeutici ed è opportuno disegnare per ogni paziente un programma individualizzato sulla base della risposta e della comparsa di eventuali effetti collaterali. In genere il dosaggio va mantenuto per sei – otto settimane, seguito da una lenta diminuzione a scalare che può durare alcuni mesi. Il passaggio alla terapia a giorni alterni riduce di solito, almeno in parte gli effetti collaterali. In ogni caso è necessaria una monitorizzazione clinica e dei valori del CK, che coadiuvano la scelta terapeutica. Va sottolineato che nelle polimiositi e nelle dermatomiositi gli effetti benefici dello steroide sopravanzano di larga misura gli effetti avversi.

I casi che non rispondono allo steroide o che presentano controindicazioni serie possono essere trattati con cicli di immunoglobuline umane per via endovenosa. Questi emoderivati presentano un minor numero di effetti collaterali, ma non è ancora stata dimostrata la loro superiorità rispetto agli steroidi nelle polimiositi e dermatomiositi dell’adulto. Nelle miositi a corpi inclusi e nelle dermatomiositi infantili, invece essi possono essere considerati farmaci di prima scelta.

I farmaci immunosoppressori sono considerati di terza scelta, e tra essi i più utili sono il metotrexate, l’azatioprina, la ciclosporina. Recentemente anche il micofenolato mofetile sembra essere ben tollerato e molto efficace, mentre la ciclofosfamide può essere usata nei casi gravi con interessamento polmonare. Questi farmaci possono essere anche usati in associazione al cortisone per ridurne le dosi e gli effetti collaterali.
Nei pazienti refrattari a tutti i trattamenti si stanno mettendo a punto nuovi approcci terapeutici con molecole dirette contro i principali mediatori della infiammazione come i linfociti b (rituximab) e alcune citochine (IL6).
In tutti i casi e con qualsiasi farmaco, i controlli devono essere frequenti e mirati a monitorare attentamente ogni eventuale complicazione della malattia, oltre agli effetti avversi della terapia.

Bibliografia
– Dalakas MC. Inflammatory muscle diseases. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1734-47.
– García – De La Torre I. Clinical Usefulness of Autoantibodies in Idiopathic Inflammatory Myositis. Front Immunol. 2015 Jun 25;6:331.
– Maurer B, et al. Role of MRI in Diagnosis and Management of Idiopathic Inflammatory Myopathies. Curr Rheumatol Rep. 2015 Nov;17(11):67
– Iaccarino L, et al. Drugs in induction and treatment of idiopathic inflammatory myopathies. Auto Immun Highlights. 2014 Oct 19;5(3):95-100.

**Centro Malattie Neuromuscolari - Città della Salute e della Scienza, Torino. 
**Neurologia Pediatrica e Malattie Muscolari, Istituto G.Gaslini, Genova.

Testo aggiornato nel mese di settembre 2015.

Per ulteriori dettagli o approfondimenti:
Coordinamento Commissione Medico-Scientifica UILDM (Crizia Narduzzo), c/o Direzione Nazionale UILDM, tel. 049/8021001, commissionemedica@uildm.it.

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