Pubblicati sulla rivista scientifica Neuromuscular Disorders i dati dello studio clinico di fase 2 con givinostat su pazienti con Distrofia Muscolare di Duchenne. I risultati dimostrano un beneficio significativo sul tessuto muscolare e aprono le porte al proseguimento degli studi clinici con un’estensione del trial di fase 2 e l’avvio di un trial di fase 3.
di Francesca Ceradini
Givinostat è un inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) sviluppato dall’azienda farmaceutica Italfarmaco, e la sua sperimentazione sull’uomo nasce dai solidi risultati ottenuti da anni di ricerca di base condotta dal team di Pier Lorenzo Puri. Si tratta di uno di quei rari ed eccellenti esempi di “ricerca traslazionale” (il trasferimento di risultati scientifici dal laboratorio all’applicazione clinica) made in Italy, un importante progetto per la Duchenne sul quale Parent Project Onlus ha investito sin da subito con risorse finanziarie per la ricerca di base e con un costante impegno su più fronti per gli studi clinici.
Come funziona givinostat
Gli studi condotti da Puri hanno dimostrato che gli inibitori delle HDAC sono in grado di determinare, in maniera dose-dipendente, un aumento dell’area muscolare e una riduzione dell’infiammazione e della fibrosi in topi mdx modello per la distrofia muscolare. Nei pazienti affetti da Duchenne, l’assenza di distrofina causa indirettamente una deregolazione dell’attività delle HDAC che si traduce nell’avvio di una cascata di eventi molecolari il cui risultato finale è una progressiva distruzione delle fibre muscolari associata alla sostituzione del tessuto muscolare con tessuto fibro-adiposo. L’utilizzo di un inibitore, quale givinostat, consentirebbe quindi di ripristinare la corretta attività delle HDAC e di riattivare la corretta cascata di eventi che permetterebbe al tessuto muscolare di rispondere al danno con un meccanismo rigenerativo.
La sperimentazione clinica
È su queste basi che nel 2013 l’azienda farmaceutica italiana Italfarmaco ha avviato lo studio clinico di fase 2 per valutare la sicurezza e l’efficacia di givinostat in pazienti DMD. Il trial è stato condotto in quattro centri clinici italiani (Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma, Policlinico Universitario di Messina) e vi hanno partecipato 20 bambini Duchenne, deambulanti, in trattamento stabile con steroidi e di età compresa tra i 7 e i 10 anni. L’obiettivo è stato di definire, in una prima fase, il dosaggio ottimale di givinostat e di valutare, successivamente, la sicurezza, la tollerabilità, e gli effetti istologici e clinici relativi al trattamento con il farmaco per un periodo superiore ai 12 mesi.
I dati pubblicati
I primi incoraggianti risultati preliminari dello studio clinico erano già stati resi pubblici alla Conferenza Internazionale di Parent Project Onlus di febbraio 2015 e altri a seguire alla Conferenza di quest’anno. È però dello scorso luglio la pubblicazione ufficiale dei dati sulla rivista scientifica Neuromuscular Disorders. Innanzitutto, lo studio ha dimostrato che givinostat è sicuro e ben tollerato. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati una riduzione del numero di piastrine nel sangue ed eventi di natura gastrointestinali, effetti che non hanno comportato conseguenze cliniche e che sono scomparsi con la diminuzione del dosaggio del farmaco. Sui 20 bambini uno solo ha dovuto abbandonare il trial per un eccessivo calo delle piastrine. Dopo questa prima fase di definizione del dosaggio del farmaco lo studio è proseguito senza successivi eventi avversi di rilievo, e l’obiettivo principale è stato quello di determinare con analisi istologiche (quindi sul tessuto muscolare) se givinostat fosse in grado di stimolare la rigenerazione muscolare. Per questo scopo su ogni paziente sono state effettuate due biopsie muscolari, una prima dell’inizio della somministrazione del farmaco e una dopo i 12 mesi di trattamento. I risultati pubblicati sono assolutamente positivi: givinostat ha aumentato significativamente la frazione di tessuto muscolare nelle biopsie, ha ridotto la fibrosi e la necrosi, e ha diminuito la sostituzione adiposa. Il farmaco agisce quindi contrastando i segni istologici caratteristici della degenerazione muscolare e della progressione della patologia. È la prima volta che un approccio farmacologico mostra un così evidente beneficio istologico in pazienti DMD. Un approccio che è un potenziale trattamento per l’intera popolazione Duchenne indipendente dal tipo di mutazione esistente sul gene della distrofina. Allo studio clinico hanno infatti partecipato pazienti con delezioni, duplicazioni e mutazioni nonsenso, e tutti hanno mostrato risultati simili. Nonostante lo studio non avesse come obiettivo primario l’efficacia clinica, sono stati eseguiti periodicamente test sulla funzionalità muscolare e polmonare per valutare possibili effetti del trattamento con givinostat. I dati raccolti non hanno mostrato un miglioramento dei parametri funzionali, ma il ridotto numero di pazienti e la mancanza di un gruppo di controllo (pazienti partecipanti allo studio che prendono il placebo) non ha permesso di trarre delle conclusioni relative all’efficacia sui parametri clinici.
L’avvio di nuovi trial
Sulla base di questi dati positivi lo studio clinico di fase 2 è stato prolungato: i bambini al terzo anno di trattamento con givinostat sono ad oggi 18 e continueranno fino a luglio 2017. Lo studio prosegue in tutti e quattro i centri clinici italiani, e tutti i pazienti continueranno ad eseguire periodicamente i test sulla funzionalità muscolare e sulla funzionalità polmonare, l’ECG ed esami di laboratorio per valutare la sicurezza e la tollerabilità per la somministrazione del farmaco su lunghi periodi.
Sarà inoltre avviato uno studio clinico di fase 3 entro la fine del 2016. Il trial, multicentrico e a livello internazionale, sarà condotto in Europa (Italia, Spagna, Regno Unito, Germania, Francia, Belgio, e Olanda), Stati Uniti e Canada con un totale di circa 40 centri clinici coinvolti. A differenza dello studio clinico di fase 2, il trial di fase 3 sarà controllato con il placebo e coinvolgerà circa 200 pazienti DMD che saranno trattati con givinostat o placebo per 18 mesi. Tra i criteri d’inclusione: età compresa tra i 6 e i 17 anni, la capacità di deambulazione, il trattamento stabile con steroidi e la capacità di portare a termine alcuni test motori in un determinato tempo. Lo studio consentirà di verificare se il trattamento con givinostat è in grado di preservare la massa muscolare, che verrà studiata tramite la risonanza magnetica, confermando i risultati istologici dello studio precedente, e di valutare la capacità del farmaco nel rallentare la progressione della patologia a livello clinico.
L’iter regolatorio
Italfarmaco ha già ottenuto l’approvazione per l’avvio dello studio di fase 3 dall’agenzia regolatoria statunitense (FDA) e dalle autorità regolatorie competenti in Italia, Germania, Regno Unito e Belgio. Inoltre, entro fine novembre saranno inviati i documenti per le approvazioni etiche e amministrative da parte dei centri clinici italiani coinvolti (Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Istituto Gaslini di Genova, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma, Policlinico Universitario di Messina). L’apertura dei centri italiani è prevista per gennaio-febbraio 2017.
Negli Stati Uniti, Italfarmaco ha ottenuto lo scorso agosto da parte del FDA la “Fast Track designation” per givinostat per la DMD. La Fast Track designation è un iter statunitense ideato per facilitare lo sviluppo e accelerare il processo di valutazione per i farmaci per il trattamento di patologie gravi che affrontano un bisogno medico non soddisfatto. Questa designazione si aggiunge a quella di Farmaco Orfano già concessa a givinostat dalla FDA e dall’agenzia Europea dei Medicinali (EMA).
Parent Project Onlus ha supportato e continuerà a supportare le famiglie dei pazienti arruolati nello studio di fase 2, che è ora in estensione. Psicologhe specializzate, precedentemente formate dallo staff di Parent Project Onlus, seguono le famiglie nei centri coinvolti. Gli specialisti affiancano l’équipe medica dell’ospedale, accogliendo le esigenze dei familiari, ascoltando, supportando e condividendo le speranze e le paure con le famiglie e i pazienti coinvolti nel lungo percorso che li attende, comprendendo colloqui individuali se richiesti e/o ritenuti necessari.
Per avere informazioni più dettagliate sugli studi clinici in corso e in avvio:
Studio di fase 2 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01761292)
Studio di fase 3 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02851797)
(*Articolo pubblicato da Parent Project Onlus, che qui riproponiamo integralmente per gentile concessione.)
Leggi la scheda medica dedicata alla Distrofia Muscolare di Duchenne nella sezione Medicina e Ricerca del nostro sito.
